Resumen

La resistencia desarrollada por el Plasmodium falciparum ante los fármacos tradicionales del tipo 4-amino-7-cloroquinolínicos ha llevado al diseño y síntesis de inhibidores duales, como los híbridos de la cloroquina. Además del farmacóforo típico en esta clase de antimaláricos, tales híbridos incorporan un espaciador metilénico como parte de un fragmento diamínico, cuyo propósito es la funcionalización del grupo amino terminal en sistemas heterocíclicos diversos con actividades biológicas reportadas. Esto con el fin de evitar la rápida eliminación de la molécula por parte del parásito, lo que se conoce como resistencia. Se discuten el diseño y síntesis de estos híbridos moleculares.

INTRODUCCIÓN

Diseño y síntesis de nuevos agentes antiparasitarios utilizando un producto natural como prototipo son tareas importantes de la química medicinal. Uno de los ejemplos más sobresalientes involucra a los indígenas suramericanos, quienes extraían la corteza de los árboles Cinchona, usando el extracto para combatir los escalofríos y la fiebre en el siglo XVII. En 1633 se introdujo esta medicina herbal en Europa, donde se le dio el mismo uso y también contra la malaria. En 1820 se aisló el componente activo, determinándose posteriormente que se trataba de la quinina (1), el primer compuesto en exhibir actividad antimalárica significativa. Para eliminar sus efectos tóxicos, se intentó mantener, sintéticamente, algunas de las características químicas y estructurales de este alcaloide usándolo como compuesto-líder, así se produjo el análogo sintético, la cloroquina (CQ) (2), que fue, inicialmente, un tratamiento excelente para la malaria (Figura 1) (Woster, 2001).

El paludismo es una enfermedad que puede causar la muerte en pocas horas, tan prevalente que en algunas zonas prácticamente todos los niños la han padecido durante el primer año de vida. Según la Organización Mundial de la Salud, en su reporte sobre la malaria en el mundo 2005, el paludismo es la causa de muerte de más de un millón de personas anualmente y constituye un riesgo para 3.200 millones de personas que viven en 107 países y territorios. Los niños menores de 5 años representan, con mucho, la mayor parte de las defunciones. El 14% de la población de las Américas vive en situación de riesgo, pero la parte de defunciones de esta región en el total mundial es mínima. Colombia es uno de los países de alta incidencia del protozoario Plasmodium falciparum, con 160.000 casos reportados en 2003 (World malaria report 2005; Carmona-Fonseca, 2007). La quinina y su prototipo simple - la CQ, son fármacos importantes y actuales en la lucha contra la malaria causada por los protozoos del género Plasmodium (Wiesner et al., 2003). La resistencia de este parásito frente a los fármacos antimaláricos actuales (sobre todo, la cloroquina) obliga a identificar nuevos compuestos alternativos y a diseñar los inhibidores duales (fármacos dobles) o híbridos, que podrían inhibir la formación de la hemozoina y otra diferente diana de este protozoario.

• Materias:Interacción molecular Malaria Medicamentos
• Subjects:Molecular interaction Malaria Medications
• Palabras claves:Malaria; Resistencia a la cloroquina; Híbridos moleculares; Funcionalización
• Keywords:Malaria; Chloroquine resistance; Molecular hybrids; Functionalization