Resumen

Anteriormente, hemos demostrado que las células SH-SY5Y expuestas a altas concentraciones de metadona morían debido a un mecanismo de muerte celular de tipo necrótico relacionado con la desregulación retardada del calcio (DCD). En este estudio, demostramos que, en términos de sus respuestas de Ca2 a 0,5 mM de metadona, las células SH-SY5Y pueden agruparse en cuatro grupos diferentes. En un amplio estudio farmacológico, se investigó la relevancia de diferentes mecanismos relacionados con el Ca2 en la DCD inducida por metadona, incluyendo el calcio extracelular, los canales de Ca2 tipo L, el receptor μ-opioide, el potencial de la membrana interna mitocondrial, la síntesis mitocondrial de ATP, el intercambiador mitocondrial Ca2 /2Na, las especies reactivas del oxígeno y la transición de permeabilidad mitocondrial. Sólo los compuestos dirigidos a las mitocondrias, como la oligomicina, el FCCP, el CGP 37157 y la ciclosporina A, fueron capaces de modificar la dishomeostasis de Ca2 inducida por la metadona, lo que sugiere que la metadona induce la DCD modulando la capacidad de las mitocondrias para manejar el Ca2 . De forma consistente, las mitocondrias se volvieron dramáticamente más cortas y redondeadas en presencia de metadona. Además, el análisis de la captación de oxígeno por mitocondrias aisladas de hígado de rata sugirió que la metadona afectaba a la captación mitocondrial de Ca2 de forma dependiente del sustrato respiratorio. Concluimos que la metadona provoca un fallo de la homeostasis del Ca2 intracelular, y que este efecto está asociado a cambios morfológicos y funcionales de las mitocondrias. Es probable que este mecanismo contribuya a los efectos secundarios degenerativos asociados al tratamiento con metadona.

• Materias:Genes mitocondriales Proliferación celular Receptor celular Autofagia Receptor de células
• Subjects:Mitochondrial genes Cell proliferation Cellular receiver Autophagy Cell receptor
• Palabras claves:metadona, mitocondrias, DCD, células SY5Y, homeostasis intracelular del Ca2, como mecanismo de muerte celular, captación mitocondrial de Ca2, potencial de membrana interna mitocondrial, canales de Ca2 tipo, dishomeostasis del Ca2
• Keywords:methadone, mitochondria, DCD, SY5Y cells, intracellular Ca2+ homeostasis, like cell death mechanism, mitochondrial Ca2+ uptake, mitochondrial inner membrane potential, type Ca2+ channels, Ca2+ dyshomeostasis