Resumen

La Organización Mundial de la Salud ha designado al virus del Zika (ZIKV) como un peligroso patógeno flaviviral transmitido por mosquitos que, según se ha descubierto recientemente, es responsable de un aumento espectacular del número de casos de microcefalia y otras anomalías congénitas en fetos y recién nacidos. En la actualidad no existe ni una vacuna para prevenir ni un fármaco para tratar las infecciones por el virus ZIKA. La berberina (BBR) es un fármaco prometedor aprobado por la FDA contra el virus flaviviral del dengue, y los derivados de BBR son de gran interés en el desarrollo de fármacos antivirales. En este estudio, sintetizamos ocho derivados de BBR introduciendo grupos bencilo en la posición C-13 de BBR y convirtiéndolos en los respectivos derivados de 8-oxoberberina, realizamos análisis de acoplamiento molecular y evaluamos su actividad anti-virus Zika utilizando un ensayo fenotípico basado en células. Se recogió el análisis del modo de unión, el cálculo de la energía libre de unión absoluta y los estudios de relación estructura-actividad de estos compuestos con el receptor NS3 del ZIKV. Entre estos compuestos estudiados, el compuesto 4d con una estructura de 13-(2,6-difluoro)-bencilberberina mostró una alta afinidad de unión (puntuación de acoplamiento de -7,31 kcal/mol) hacia la proteasa NS2B-NS3 del ZIKV con una unión crítica formada dentro del sitio activo. En el ensayo celular, el compuesto 4d mostró la mayor eficacia antiviral contra el ZIKV con un índice selectivo (IS) de 15,3, 3,7 veces superior al de la berberina. En conjunto, nuestro estudio sugiere que el potencial inhibidor de la proteasa NS2B-NS3 del ZIKV, el compuesto 4d, es la mejor alternativa al BBR y, además, amplía una plataforma segura para desarrollar inhibidores competitivos antivirales contra la infección por ZIKV.

• Materias:Bioquímica Reacciones químicas Química farmacéutica Química analítica Química de los alimentos
• Subjects:Biochemistry Chemical reactions Chemistry pharmaceutical Analytical chemistry Food chemistry
• Palabras claves:compuesto 4d, bbr, derivados de bbr, análisis del modo de unión, inhibidor de la proteasa ns3, organización mundial de la salud, infecciones por el virus zika, receptor zikv ns3, actividad del virus zika, estudios de relación de actividad
• Keywords:compound 4d, bbr, bbr derivatives, binding mode analysis, ns3 protease inhibitor, world health organization, zika virus infections, zikv ns3 receptor, zika virus activity, activity relationship studies