Reconstruir la historia evolutiva de las especies modernas es un problema difícil que se complica por las limitaciones conceptuales y técnicas de los métodos de construcción de árboles filogenéticos. Aquí proponemos un marco inferencial proteómico y funcional comparativo para la evolución del genoma que permite resolver la división tripartita de las células y esbozar su historia. Las inferencias evolutivas se derivan de la propagación de rasgos moleculares conservados, como estructuras y funciones moleculares, en los proteomas y funcionalomas de organismos contemporáneos. Los patrones de uso y reutilización de estos rasgos arrojaron datos significativos sobre los orígenes de la diversificación celular. Los resultados descubrieron una fuerte asociación evolutiva sin precedentes entre Bacteria y Eukarya, al tiempo que revelaron marcadas tendencias evolutivas reductoras en los repertorios genómicos de las arqueas. Los efectos de los procesos evolutivos no verticales (por ejemplo, HGT, evolución convergente) resultaron ser limitados, mientras que la evolución reductiva y la innovación molecular parecían ser predominantes durante la evolución de las células. Nuestro estudio reveló un fuerte rastro vertical en la historia de las proteínas y las funciones moleculares asociadas, que se recuperó de forma fiable utilizando el enfoque de la genómica comparativa. El rastro apoyó la existencia de una línea de descendencia y la aparición muy temprana de Archaea como un superdominio diversificado, pero no pudo descubrir un patrón canónico oculto en el que Bacteria fue el primer superdominio en desplegar estructuras y funciones específicas de un superdominio.
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