Resumen

La osteoporosis es un grave problema de salud pública que se caracteriza principalmente por una baja densidad mineral ósea (DMO). Para buscar loci de susceptibilidad genética adicionales subyacentes a la variación de la DMO, una estrategia eficaz es centrarse en el análisis de variantes específicas con un alto potencial de efectos funcionales. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que introducen o alteran dinucleótidos CpG (CpG-SNPs) pueden alterar los niveles de metilación del ADN y, por tanto, representar fuertes variantes funcionales candidatas. Aquí, realizamos un GWAS dirigido a 63.627 potenciales CpG-SNPs funcionales que pueden afectar a la metilación del ADN en células relacionadas con los huesos, en cinco cohortes independientes (n=5905). Mediante metaanálisis, 9 CpG-SNPs alcanzaron un nivel de significación en todo el genoma (p<7,86×10-7) para la asociación con la DMO de la columna lumbar y otros 15 CpG-SNPs mostraron una asociación significativa sugerente (p<5,00×10-5), de los cuales 2 nuevos SNPs rs7231498 (NFATC1) y rs7455028 (ESR1) también alcanzaron un nivel de significación en todo el genoma en el análisis conjunto. Varios CpG-SNPs identificados se asignaron a genes cuya asociación con la DMO no se había descrito en GWAS anteriores, como los genes NEK3 y NFATC1, lo que pone de manifiesto la mayor potencia del análisis de asociación dirigido para identificar nuevas asociaciones que no se habían detectado en los GWAS tradicionales. Curiosamente, varias regiones genómicas, como las regiones NEK3 y LRP5, contenían múltiples CpG-SNPs significativos/sugerentes para la DMO de la columna lumbar, lo que sugiere que múltiples CpG-SNPs vecinos pueden mediar sinérgicamente el nivel de metilación del ADN y el patrón de expresión génica de los genes diana. Además, los análisis de anotación funcional sugirieron un fuerte potencial regulador de los CpG-SNPs identificados asociados a la DMO y un enriquecimiento significativo en procesos biológicos asociados con la localización de proteínas y la transducción de señales proteicas. Nuestros resultados proporcionaron nuevos conocimientos sobre la base genética de la variación de la DMO y destacaron las estrechas conexiones entre los mecanismos genéticos y epigenéticos de la enfermedad compleja.

• Materias:Ácido ribonucleico (ARN) Biosíntesis Biogénesis Genética vegetal Genómica
• Subjects:Ribonucleic acid (RNA) Biosynthesis Biogenesis Plant genetics Genomics
• Palabras claves:SNPs, DMO de columna lumbar, amplio nivel de significación, CpG, DMO, asociación, variación de la DMO, loci de susceptibilidad genética adicionales, baja densidad mineral ósea, grave problema de salud pública.
• Keywords:SNPs, lumbar spine BMD, wide significance level, CpG, BMD, association, BMD variation, additional genetic susceptibility loci, low bone mineral density, serious public health issue