Resumen

La identificación de farmacóforos es uno de los pasos más importantes en el diseño de novo, identificación de compuestos líder, quimiogenómica y tamizaje virtual de nuevos medicamentos. Sin embargo, el alto costo de los paquetes comerciales de software para la detección de farmacóforos es un factor limitante para investigadores con recursos limitados. En este artículo se presentan un conjunto de rutinas en Perl que se diseñaron para la identificación de farmacóforos en 3 dimensiones y estudios de QSAR. Estas rutinas también permitieron una clasificación de ligandos basada en su similitud tridimensional y mecanismo de unión. La utilidad de estos programas se probó con los inhibidores de las fosfodiesterasas. 

Introducción

El efecto farmacológico de los fármacos suele ser el resultado de su interacción con una diana proteica específica. Los compuestos con actividades similares en la misma enzima o receptor deben poseer propiedades relacionadas que faciliten su unión específica. Un farmacóforo se define como la disposición en 3D de las características del ligando responsables de su actividad (1, 2). La identificación del farmacóforo es un paso muy importante en el diseño de novo, en la optimización de los compuestos, en los estudios ADME/TOX, en la quimiogenómica y en el cribado virtual (3-5). El enfoque más sencillo para la identificación de farmacóforos se basa en la alineación de ligandos unidos a proteínas y en la búsqueda de su farmacóforo común (1). Este método también ofrece el mayor nivel de resolución, ya que el resultado consiste en una posición 3D de un átomo asociada a sus propiedades (6-8). El rendimiento y la aplicabilidad del modelado de farmacóforos depende de dos factores principales: la definición y la colocación de los rasgos farmacóforos y las técnicas de alineación utilizadas para superponer los modelos de farmacóforos 3D y las moléculas pequeñas. La identificación del farmacóforo puede ser una tarea tediosa y engorrosa cuando se dispone de muchos complejos proteína-ligando.

En este caso, es necesario superponer las estructuras disponibles de los complejos proteína-ligando. Desgraciadamente, compuestos de distinta naturaleza pueden unirse al mismo bolsillo proteico y, a veces, el mismo compuesto puede unirse en múltiples conformaciones. Por estas razones, es difícil generalizar las características químicas necesarias para la unión. Además, el elevado coste de los programas informáticos comerciales para la identificación de farmacóforos puede ser un factor limitante para los investigadores con financiación limitada.

• Materias:Química orgánica Química farmacéutica Química Bioquímica
• Subjects:Chemistry organic Chemistry pharmaceutical Chemistry Biochemistry
• Palabras claves:Farmacóforo, Inhibidor, Proteína, Enzima, Droga
• Keywords:Pharmacophore, Inhibitor, Protein, Enzyme, Drug