Resumen

La síntesis de timidilato es el paso final de la vía sintética única de novo hacia el monofosfato de desoxitimidina (dTMP), un nucleótido esencial para la síntesis de ADN. La timidilato sintasa (TS) cataliza esta reacción crucial. Inhibición de la TS detiene la producción de ADN, deteniendo el ciclo celular y eventualmente conduciendo a la muerte celular "sin timina". La Timidilato sintasa dependiente de flavina (FDTS) está codificada por el gen thy1/thyX y no es homóloga a la TS clásica codificada por los genes thyA y thyB. Las SDFT son esenciales para la supervivencia celular de muchos organismos patógenos (Treponema pallidum (sífilis), Bacillus anthracis (ántrax), Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis), Mycobacterium leprae (lepra), Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme), Helicobacter pilori (úlcera gástrica), Clostridium botulinum (botulismo), Rickettsia prowazekii (tifus epidémico) y Chlamydia pneumoniae (neumonía) son miembros de la familia FDTS). Los SEFD proporcionan una alternativa única para el desarrollo de antimicrobianos capaces de atacar simultáneamente una amplia gama de organismos con un potencial uso como armas biológicas. Las sintetasas de timidilato utilizan el tetrahidrofolato de N⁵,N¹⁰-metileno-5,6,7,8- (CH₂H₄folato) para reducir el metilato 2´-deoxiuridina-5´-monofosfato (dUMP) produciendo dTMP. A diferencia de la TSasa clásica, en la que el cofactor CH₂H₄folato proporciona tanto el H- como el metileno, en la reacción FDTS el H- es proporcionado por el FADH₂ y el CH₂H₄folato se utiliza sólo como fuente de la fracción de metileno. La ausencia de homología entre el FDTS y La timidilato sintasa clásica ofrece la posibilidad de desarrollar inhibidores específicos para muchos microbios patógenos, incluidos varios agentes de la guerra biológica. Hemos identificado el sitio de unión al folato de la enzima FDTS que permitirá el diseño de inhibidores para su uso como compuestos antimicrobianos contra los microbios mortales.

Biografía

Irimpan Mathews trabaja en SLAC, Universidad de Stanford como científico de plantilla. Tiene alrededor de 20 años de experiencia en biología estructural, incluyendo la industria farmacéutica. Su investigación se centra principalmente en el estudio mecánico de las reacciones enzimáticas, con énfasis en el diseño de fármacos basados en estructuras. Ha publicado más de 45 artículos en revistas de renombre.

• Materias:Enfermedades bacterianas Crecimiento (Bacterias) Células Ácido desoxirribonucleico (ADN)
• Subjects:Bacterial diseases Bacterial growth Cells Deoxyribonucleic acid (DNA)
• Palabras claves:Síntesis de ADN. Células; Organismos patógenos; Treponema pallidum (sífilis), Bacillus anthracis (ántrax), Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis), Mycobacterium leprae (lepra), Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme), Helicobacter pilori (úlcera gástrica), Clostrium pilori (úlcera gástrica) botulinum (botulismo), Rickettsia prowazekii (tifus epidémico), y Chlamydia pneumoniae (neumonía)
• Keywords:DNA synthesis. Cells; Pathogenic organisms; Treponema pallidum (syphilis), Bacillus anthracis (anthrax), Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis), Mycobacterium leprae (leprosy), Borrelia burgdorferi (Lyme disease), Helicobacter pilori (gastric ulcer), Clostrium pilori (gastric ulcer) botulinum (botulism), Rickettsia prowazekii (epidemic typhus), and Chlamydia pneumoniae (pneumonia)