Resumen

Las enzimas topoisomerasa 1 (Top1) regulan la superhelicidad del ADN mediante la formación de complejos de escisión covalentes que experimentan una rotación controlada. La sustitución de análogos de nucleósidos en la posición 1 del dúplex de ADN en relación con el sitio de escisión de Top1 inhibe la religación del ADN. La eficiencia reducida de la religación mediada por Top1 contribuye a la actividad anticancerígena de fármacos anticancerígenos ampliamente utilizados, como las fluoropirimidinas y la gemcitabina. En el presente estudio, informamos de que los pares de bases mal emparejados en la posición 1 desestabilizan los componentes del ADN dúplex para la formación de un complejo de escisión Top1 modelo, incluso aunque un componente dúplex no incluya directamente un par de bases mal emparejadas. Las simulaciones de dinámica molecular revelan que los pares de bases no coincidentes G-dU y G-FdU, pero no un par de bases no coincidentes G-T, aumentan la flexibilidad en el sitio de escisión de Top1 y afectan al acoplamiento entre las regiones necesarias para que se produzca la reacción de religación. Estos resultados demuestran que la sustitución de análogos de dT en la posición 1 de la hebra no cisible altera la estabilidad y flexibilidad del ADN, contribuyendo a la menor eficacia de la religación del ADN mediada por Top1. Estos efectos son inherentes al dúplex de ADN y no requieren la formación del complejo Top1:ADN. Estos resultados proporcionan una justificación biofísica para la inhibición de la religación del ADN mediada por Top1 mediante la sustitución por análogos de nucleótidos.

• Materias:Ingeniería genética Ácido desoxirribonucleico (ADN) Ácido ribonucleico (ARN) Pliegue de Proteína Genómica
• Subjects:Genetic engineering Deoxyribonucleic acid (DNA) Ribonucleic acid (RNA) Protein Folding Genomics
• Palabras claves:sitio de clivaje top1, 1 posición, religación de adn, top1, dúplex de adn, par de bases, pares de bases, simulaciones de dinámica molecular, complejos de clivaje covalente, componentes de adn dúplex
• Keywords:top1 cleavage site, +1 position, dna religation, top1, dna duplex, base pair, base pairs, molecular dynamics simulations, covalent cleavage complexes, duplex dna components