Resumen

Antecedentes. El exceso de glucocorticoides se ha relacionado con observaciones clínicas asociadas a la fisiopatología del síndrome metabólico. Los niveles intracelulares de glucocorticoides están modulados principalmente por la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) que está altamente expresada en tejidos metabólicos clave incluyendo la grasa, el hígado y el sistema nervioso central. Métodos. En este estudio sintetizamos un conjunto de nuevos derivados de tetrahidrotiazolopiridina, TR-01-4, dirigidos específicamente contra la 11β-HSD1 y estudiamos su capacidad para interferir en el metabolismo de glucocorticoides y lípidos en los adipocitos 3T3-L1. Resultados. Según el modelo de acoplamiento y las relaciones estructura-actividad, los derivados de tetrahidrotiazolopiridina TR-02 y TR-04 mostraron la mayor potencia contra la 11β-HSD1 al inhibir de forma dosis-dependiente la conversión de cortisona en cortisol (valores IC50 de 1,8 μM y 0,095 μM, respectivamente). La incubación de células adiposas con 0,1-10 μM de TR-01-4 disminuyó significativamente la acumulación de lípidos inducida por la cortisona en los adipocitos y suprimió la expresión de ARNm de 11β-HSD1. La reducción observada en las reservas de grasa de los adipocitos podría explicarse en parte por la disminución de los niveles de expresión de marcadores adipogénicos (PPAR-γ, aP2) y enzimas clave del metabolismo lipídico, como la sintasa de ácidos grasos (FAS), la lipasa sensible a hormonas (HSL) y la lipoproteína lipasa (LPL). Conclusiones. La fracción de tetrahidrotiazolopiridina constituye un farmacóforo activo para inhibir la 11β-HSD1 y ofrece una nueva estrategia terapéutica para mejorar las alteraciones metabólicas de la obesidad y la diabetes.

• Materias:Bioquímica Reacciones químicas Propiedades fisicoquímicas Análisis electroquímico Electroquímica Química analítica
• Subjects:Biochemistry Chemical reactions Chemicophysical properties Electrochemical analysis Electrochemistry Analytical chemistry
• Palabras claves:hsd1, metabolismo lipídico, expresión de hsd1 mrna, depósitos adiposos de grasa, sistema nervioso central, sintasa de ácidos grasos, tipo hidroxiesteroide deshidrogenasa, niveles intracelulares de glucocorticoides, tejidos metabólicos clave, estrategia terapéutica novedosa
• Keywords:hsd1, lipid metabolism, hsd1 mrna expression, adipocyte fat stores, central nervous system, fatty acid synthase, hydroxysteroid dehydrogenase type, intracellular glucocorticoid levels, key metabolic tissues, novel therapeutic strategy