Resumen

Transtiretina (TTR) es una proteína homotetrámera implicada en varias enfermedades amiloides. El mecanismo por el cual la TTR se convierte en ensamblajes fibrilares alargados ha sido investigado extensamente, y numerosos estudios han demostrado que la disociación de la estructura tetramérica nativa en especies monoméricas parcialmente desplegadas precede a la formación amiloide. Las pequeñas diferencias observadas en las estructuras cristalinas de diferentes variantes de TTR, así como la termodinámica y cinética de la disociación del tetramero, no parecen justificar completamente el potencial amiloidogénico de las diferentes variantes de TTR. Con esto en mente, hemos estudiado la cinética de plegamiento de la TTR-WT y su variante amiloidogénica más común, la TTR V30M, monitoreando cambios en la fluorescencia intrínseca del triptófano en diferentes concentraciones de urea y proteína. Nuestros resultados demuestran que los mecanismos de plegamiento de la TTR-WT y la TTR V30M son similares, involucrando un intermediario dimérico. Sin embargo, existen grandes diferencias en las constantes de velocidad de plegamiento para las dos variantes, especialmente cerca de condiciones fisiológicas. Interesantemente, la formación del tetramero ocurre a una velocidad mucho más lenta en la variante amiloidogénica TTR V30M que en la TTR-WT, lo cual en este contexto puede promover la acumulación de especies monoméricas en el entorno extracelular, resultando en una mayor susceptibilidad a la agregación y formación de amiloide en lugar de un plegamiento espontáneo.

• Materias:Técnicas biofísicas Espectroscopia Microespectroscopía Raman Sistema de nanopartículas
• Subjects:Biophysical techniques Spectroscopy Microspectroscopy Raman Nanoparticle system
• Palabras claves:Proteína; Amiloide; TTR; Variantes; Refolding; Agregación
• Keywords:Protein; Amyloid; TTR; Variants; Refolding; Aggregation