Resumen

Las proteínas reparadoras de desajustes modulan la citotoxicidad de varios agentes quimioterapéuticos. Recientemente hemos propuesto una "conformación de muerte" de las proteínas homólogas MutS que se distingue de su "conformación de reparación". Esta conformación puede ser inducida por una pequeña molécula, la reserpina, que conduce a la muerte celular independiente del ADN. Hemos investigado los parámetros necesarios para que una pequeña molécula similar a la reserpina interactúe con MSH2/MSH6 e induzca una respuesta citotóxica dependiente de MSH2/MSH6. Un enfoque multidisciplinar que incluía el modelado estructural, la síntesis química y la biología celular analizó análogos y modificaciones de la reserpina. Demostramos que los parámetros que controlan la inducción de la citotoxicidad dependiente de MSH2/MSH6 para las moléculas análogas a la reserpina residen en los requisitos específicos para los grupos metoxi, el tamaño de la molécula y la orientación de las moléculas dentro del bolsillo de unión a la proteína. El análogo de la reserpina, la rescinamina, mostró una citotoxicidad dependiente de MSH2 mejorada. Estos resultados tienen importantes implicaciones para la identificación de compuestos que requieran proteínas MMR funcionales para exhibir toda su citotoxicidad, lo que evitará la resistencia en células deficientes en MMR.

• Materias:Pliegue de Proteína Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Ácidos nucleicos Reparación del ADN Daño del ADN
• Subjects:Protein Folding Polymerase chain reaction Nucleic acids DNA Repair DNA Damage
• Palabras claves:msh2, msh6, citotoxicidad dependiente, proteínas reparadoras de emparejamientos erróneos, análogo de la reserpina rescinamina, respuesta citotóxica dependiente, proteínas mmr funcionales, muerte celular independiente, varios agentes quimioterapéuticos, parámetros
• Keywords:msh2, msh6, dependent cytotoxicity, mismatch repair proteins, reserpine analog rescinnamine, dependent cytotoxic response, functional mmr proteins, independent cell death, several chemotherapeutic agents, parameters