Resumen

Dos series de 4-aril-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolinas fueron sintetizadas de acuerdo con una metodología sintética de dos pasos y evaluadas como potenciales agentes antifúngicos. El paso clave involucró la formación de las correspondientes N-bencil tetrahidroquinolinas 5 vía una cicloadición imino Diels-Alder catiónica. El segundo paso consistió en obtener las tetrahidroquinolinas N-desprotegidas 6 vía una desbencilación catalítica. Los productos fueron aislados y purificados usando cromatografía en columna (CC). Las sustancias fueron identificadas usando resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (EM) y espectroscopia infrarroja (IR). Los compuestos fueron evaluados in vitro frente a cepas estandarizadas de hongos clínicamente relevantes, incluyendo levaduras, hialohifomicetes y dermatofitos. Estos estudios mostraron que, de las tetrahidroquinolinas ensayadas, los compuestos 6f y 6g mostraron actividad antifúngica, específicamente frente a dermatofitos. El compuesto 6-metoxi-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolina 6g exhibió la mejor actividad (MIC 32-65 μg/mL). Los resultados indican que remover el grupo bencilo e introducir un grupo hidroxilo en el sustituyente arilo de las N-bencil tetrahidroquinolinas produce un mejoramiento de la actividad antifúngica. Predicciones in silico complementaron los resultados: la mayoría de las tetrahidroquinolinas ensayadas mostraron alta biodisponibilidad, altos “drug scores” y bajo riesgo potencial.

INTRODUCCIÓN

Las infecciones fúngicas son un problema de salud pública común y grave que puede amenazar la vida humana, especialmente en pacientes inmunodeprimidos; tienen un impacto notable en la morbilidad y la mortalidad en todo el mundo, especialmente en los países tropicales y subtropicales en desarrollo (Mathew & Nath 2009, Pappas 2011, Brown et al. 2012). La mayoría de las infecciones fúngicas son causadas por patógenos oportunistas, que pueden ser endógenos o adquiridos del medio ambiente. Las infecciones por Candida, Cryptococcus y Aspergillus son las enfermedades micóticas invasivas más comunes que afectan al ser humano (Pfaller et al. 2006, Senet et al. 2012). Sin embargo, han surgido nuevos hongos patógenos que suponen un riesgo a escala mundial, y su incidencia sigue aumentando (Seebacher et al. 2008, Galimberti et al. 2012). Algunas formas de dermatomicosis producidas por microorganismos fúngicos causan una elevada morbilidad; afectan a la calidad de vida de los pacientes con SIDA, de los que reciben quimioterapia contra el cáncer o de los que se someten a trasplantes de órganos (Hsu et al. 2011, Ramos-e-Silva et al. 2012). La prevalencia de las infecciones micóticas superficiales es alta; el 20% de la población mundial tiene micosis cutáneas, lo que hace que las infecciones micóticas superficiales sean una de las formas más frecuentes de infección (Woodfolk 2005, Havlickova et al. 2008).

• Materias:Reacciones químicas Química orgánica
• Subjects:Chemical reactions Chemistry organic
• Palabras claves:Actividad antifúngica, Tetrahidroquinolinas, Reacción imino Diels-Alder catiónica, Regla de Lipinski, Propenilbencenos
• Keywords:Antifungal activity, Tetrahydroquinolines, Cationic imino Diels-Alder reaction, Lipinski’s rule, Propenylbenzenes