Crédito: Donny Bliss, NIH

En el tracto digestivo humano hay billones de bacterias de miles de especies diferentes. Estas bacterias forman comunidades que ayudan a digerir los alimentos, ahuyentan a los microbios dañinos y desempeñan muchas otras funciones en el mantenimiento de la salud humana.

Estas bacterias pueden ser vulnerables a infecciones causadas por virus llamados bacteriófagos. Una de las defensas más conocidas de las células bacterianas contra estos virus es el sistema CRISPR, que evolucionó en las bacterias para ayudarlas a reconocer y descomponer el ADN viral.

Un estudio de ingenieros biológicos del MIT ha proporcionado nuevos conocimientos sobre cómo las bacterias del microbioma intestinal adaptan sus defensas CRISPR cuando se enfrentan a nuevas amenazas. Los investigadores descubrieron que, mientras que las bacterias cultivadas en el laboratorio pueden incorporar nuevas secuencias de reconocimiento viral tan rápido como una vez al día, las bacterias que viven en el intestino humano agregan nuevas secuencias a un ritmo mucho más lento: en promedio, una cada tres años.

Los hallazgos sugieren que el entorno del tracto digestivo ofrece muchas menos oportunidades para que las bacterias y los bacteriófagos interactúen que en el laboratorio, por lo que las bacterias no necesitan actualizar sus defensas CRISPR con mucha frecuencia. También plantea la cuestión de si las bacterias tienen sistemas de defensa más importantes que CRISPR.

“Este hallazgo es importante porque utilizamos terapias basadas en el microbioma, como el trasplante de microbiota fecal, para ayudar a tratar algunas enfermedades, pero la eficacia es inconsistente porque los nuevos microbios no siempre sobreviven en los pacientes. Aprender sobre las defensas microbianas contra los virus nos ayuda a entender qué hace que una comunidad microbiana sea fuerte y saludable”, dice An-Ni Zhang, ex posdoctorado del MIT que ahora es profesor asistente en la Universidad Tecnológica de Nanyang.

Zhang es el autor principal del estudio, que aparece hoy en la revista Cell Genomics. Eric Alm, director del Centro de Informática y Terapéutica del Microbioma del MIT, profesor de ingeniería biológica y de ingeniería civil y ambiental en el MIT y miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard, es el autor principal del artículo.

Exposición poco frecuente

En las bacterias, el CRISPR funciona como una respuesta inmunitaria de memoria. Cuando las bacterias encuentran ADN viral, pueden incorporar parte de la secuencia a su propio ADN. Luego, si se encuentra nuevamente con el virus, esa secuencia produce un ARN guía que ordena a una enzima llamada Cas9 cortar el ADN viral, lo que evita la infección.

Estas secuencias específicas del virus se denominan espaciadores y una sola célula bacteriana puede tener más de 200 espaciadores. Estas secuencias pueden transmitirse a la descendencia y también pueden compartirse con otras células bacterianas mediante un proceso denominado transferencia horizontal de genes.

Estudios anteriores han demostrado que la adquisición de espaciadores ocurre muy rápidamente en el laboratorio, pero el proceso parece ser más lento en entornos naturales. En el nuevo estudio, el equipo del MIT quería explorar con qué frecuencia ocurre este proceso en las bacterias del intestino humano.

“Nos interesaba la rapidez con la que este sistema CRISPR cambia sus espaciadores, específicamente en el microbioma intestinal, para comprender mejor las interacciones entre bacterias y virus dentro de nuestro cuerpo”, afirma Zhang. “Queríamos identificar los parámetros clave que afectan la escala temporal de esta actualización de la inmunidad”.

Para ello, los investigadores analizaron cómo cambiaban las secuencias CRISPR a lo largo del tiempo en dos conjuntos de datos diferentes obtenidos mediante la secuenciación de microbios del tracto digestivo humano. Uno de estos conjuntos de datos contenía 6.275 secuencias genómicas que representaban a 52 especies bacterianas, y el otro contenía 388 "metagenomas" longitudinales, es decir, secuencias de muchos microbios encontrados en una muestra, tomada de cuatro personas sanas.

“Al analizar esos dos conjuntos de datos, descubrimos que la adquisición de espaciadores es realmente lenta en el microbioma intestinal humano: en promedio, una especie bacteriana tardaría entre 2,7 y 2,9 años en adquirir un solo espaciador en nuestro intestino, lo cual es muy sorprendente porque nuestro intestino se ve expuesto a virus casi todos los días provenientes del propio microbioma y de nuestros alimentos”, dice Zhang.

Los investigadores construyeron un modelo computacional para ayudarlos a averiguar por qué la tasa de adquisición era tan lenta. Este análisis mostró que los espaciadores se adquieren más rápidamente cuando las bacterias viven en poblaciones de alta densidad. Sin embargo, el tracto digestivo humano se diluye varias veces al día, cada vez que se consume una comida. Esto elimina algunas bacterias y virus y mantiene baja la densidad general, lo que hace que sea menos probable que los microbios se encuentren con un virus que pueda infectarlos.

Otro factor puede ser la distribución espacial de los microbios, que según los investigadores impide que algunas bacterias entren en contacto con virus con mucha frecuencia.

“A veces, una población de bacterias puede no encontrarse nunca o raramente con un fago porque las bacterias están más cerca del epitelio en la capa de moco y más lejos de una posible exposición a los virus”, dice Zhang.

Interacciones bacterianas

Entre las poblaciones de bacterias que estudiaron, los investigadores identificaron una especie ( Bifidobacteria longum ) que había adquirido espaciadores mucho más recientemente que otras. Los investigadores descubrieron que en muestras de personas no relacionadas, que vivían en continentes diferentes, B. longum había adquirido recientemente hasta seis espaciadores diferentes dirigidos a dos bacteriófagos Bifidobacteria  diferentes .

Esta adquisición fue impulsada por la transferencia horizontal de genes, un proceso que permite a las bacterias obtener nuevo material genético de sus vecinas. Los hallazgos sugieren que puede haber presión evolutiva sobre B. longum por parte de esos dos virus.

“Se ha pasado por alto en gran medida la contribución de la transferencia horizontal de genes a esta dinámica. Dentro de las comunidades bacterianas, las interacciones entre bacterias pueden ser un factor importante en el desarrollo de la resistencia viral”, afirma Zhang.

Según los investigadores, el análisis de las defensas inmunitarias de los microbios puede ofrecer a los científicos una forma de desarrollar tratamientos específicos que sean más eficaces en un paciente en particular. Por ejemplo, podrían diseñar microbios terapéuticos capaces de defenderse de los tipos de bacteriófagos que son más frecuentes en el microbioma de esa persona, lo que aumentaría las probabilidades de que el tratamiento tenga éxito.

“Una cosa que podemos hacer es estudiar la composición viral en los pacientes, y luego podemos identificar qué especies o cepas del microbioma son más capaces de resistir esos virus locales en una persona”, dice Zhang.

La investigación fue financiada, en parte, por el Instituto Broad y la Fundación Thomas y Stacey Siebel.

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