Crédito: Cortesía de los investigadores; Christine Daniloff, MIT

Una de las principales razones por las que ha sido difícil desarrollar una vacuna eficaz contra el VIH es que el virus muta muy rápidamente, lo que le permite evadir la respuesta de anticuerpos generada por las vacunas.

Hace varios años, investigadores del MIT demostraron que administrar una serie de dosis crecientes de una vacuna contra el VIH durante un período de dos semanas podría ayudar a superar parte de ese desafío al generar mayores cantidades de anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, un régimen de vacunas de dosis múltiples administrado durante un período corto no es práctico para las campañas de vacunación masiva.

En un nuevo estudio, los investigadores han descubierto que pueden lograr una respuesta inmunitaria similar con solo dos dosis, administradas con una semana de diferencia. La primera dosis, que es mucho más pequeña, prepara al sistema inmunitario para responder con mayor potencia a la segunda dosis, más grande.

Este estudio, que se llevó a cabo combinando modelos computacionales y experimentos en ratones, utilizó una proteína de la envoltura del VIH como vacuna. Actualmente se está realizando una versión de dosis única de esta vacuna en ensayos clínicos y los investigadores esperan establecer otro grupo de estudio que recibirá la vacuna en un esquema de dos dosis.

“Al unir las ciencias físicas y biológicas, arrojamos luz sobre algunas cuestiones inmunológicas básicas que ayudaron a desarrollar este esquema de dos dosis para imitar el régimen de dosis múltiples”, dice Arup Chakraborty, profesor del Instituto John M. Deutch del MIT y miembro del Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica del MIT y del Instituto Ragon del MIT, MGH y la Universidad de Harvard.

Este enfoque también podría generalizarse a las vacunas para otras enfermedades, señala Chakraborty.

Chakraborty y Darrell Irvine, ex profesor de ingeniería biológica y ciencia e ingeniería de materiales del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer, que ahora es profesor de inmunología y microbiología en el Instituto de Investigación Scripps, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Science Immunology. Los autores principales del artículo son Sachin Bhagchandani PhD ´23 y Leerang Yang PhD ´24.

Anticuerpos neutralizantes

Cada año, el VIH infecta a más de un millón de personas en todo el mundo, y algunas de ellas no tienen acceso a medicamentos antivirales. Una vacuna eficaz podría prevenir muchas de esas infecciones. Una vacuna prometedora que se encuentra actualmente en ensayos clínicos consiste en una proteína del VIH llamada trímero de envoltura, junto con una nanopartícula llamada SMNP. La nanopartícula, desarrollada por el laboratorio de Irvine, actúa como un adyuvante que ayuda a reclutar una respuesta más fuerte de células B a la vacuna.

En los ensayos clínicos, esta vacuna y otras vacunas experimentales se han administrado en una sola dosis. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que una serie de dosis es más eficaz para generar anticuerpos ampliamente neutralizantes. Los investigadores creen que el régimen de siete dosis funciona bien porque imita lo que ocurre cuando el cuerpo se expone a un virus: el sistema inmunitario genera una respuesta fuerte a medida que se acumulan más proteínas virales, o antígenos, en el cuerpo.

En el nuevo estudio, el equipo del MIT investigó cómo se desarrolla esta respuesta y exploró si podrían lograr el mismo efecto utilizando un número menor de dosis de vacuna.

“No es posible administrar siete dosis para una vacunación masiva”, afirma Bhagchandani. “Queríamos identificar algunos de los elementos críticos necesarios para el éxito de esta dosis creciente y explorar si ese conocimiento podría permitirnos reducir el número de dosis”.

Los investigadores comenzaron comparando los efectos de una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete dosis, todas administradas durante un período de 12 días. Inicialmente descubrieron que, si bien tres o más dosis generaban respuestas de anticuerpos fuertes, dos dosis no lo hacían. Sin embargo, al ajustar los intervalos y las proporciones de las dosis, los investigadores descubrieron que administrar el 20 por ciento de la vacuna en la primera dosis y el 80 por ciento en una segunda dosis, siete días después, lograba una respuesta tan buena como la pauta de siete dosis.

“Estaba claro que comprender los mecanismos que se esconden detrás de este fenómeno sería crucial para su aplicación clínica en el futuro”, afirma Yang. “Aunque la dosis ideal y el momento de administración puedan diferir para los seres humanos, los principios mecanísticos subyacentes probablemente seguirán siendo los mismos”.

Utilizando un modelo computacional, los investigadores exploraron lo que estaba sucediendo en cada uno de estos escenarios de dosificación. Este trabajo demostró que cuando toda la vacuna se administra en una sola dosis, la mayor parte del antígeno se corta en fragmentos antes de llegar a los ganglios linfáticos. Los ganglios linfáticos son donde las células B se activan para atacar un antígeno en particular, dentro de estructuras conocidas como centros germinales.

Cuando sólo una pequeña cantidad del antígeno intacto llega a estos centros germinales, las células B no pueden generar una respuesta fuerte contra ese antígeno.

Sin embargo, se genera una cantidad muy pequeña de células B que producen anticuerpos dirigidos contra el antígeno intacto. Por lo tanto, administrar una pequeña cantidad en la primera dosis no “desperdicia” mucho antígeno, sino que permite que se desarrollen algunas células B y anticuerpos. Si se administra una segunda dosis más grande una semana después, esos anticuerpos se unen al antígeno antes de que pueda descomponerse y lo escoltan hasta el ganglio linfático. Esto permite que más células B se expongan a ese antígeno y, finalmente, conduce a una gran población de células B que pueden atacarlo.

“Las primeras dosis generan pequeñas cantidades de anticuerpos, que son suficientes para unirse a la vacuna de las dosis posteriores, protegerla y dirigirla al ganglio linfático. Así nos dimos cuenta de que no necesitamos administrar siete dosis”, dice Bhagchandani. “Una pequeña dosis inicial generará este anticuerpo y luego, cuando se administra la dosis más alta, puede volver a estar protegido porque ese anticuerpo se unirá a él y lo transportará al ganglio linfático”.

Refuerzo de células T

Esos antígenos pueden permanecer en los centros germinales durante semanas o incluso más tiempo, lo que permite que más células B entren y se expongan a ellos, lo que aumenta la probabilidad de que se desarrollen diversos tipos de anticuerpos.

Los investigadores también descubrieron que el esquema de dos dosis induce una respuesta de células T más fuerte. La primera dosis activa las células dendríticas, que promueven la inflamación y la activación de las células T. Luego, cuando llega la segunda dosis, se estimulan aún más células dendríticas, lo que potencia aún más la respuesta de las células T.

En general, el régimen de dos dosis resultó en una mejora de cinco veces en la respuesta de las células T y una mejora de 60 veces en la respuesta de los anticuerpos, en comparación con una sola dosis de vacuna.

“Reducir la estrategia de "dosis progresiva" a dos inyecciones la hace mucho más práctica para su implementación clínica. Además, se están desarrollando varias tecnologías que podrían imitar la exposición a dos dosis en una sola inyección, lo que podría resultar ideal para las campañas de vacunación masiva”, afirma Irvine.

Los investigadores están estudiando ahora esta estrategia de vacunación en un modelo de primate no humano. También están trabajando en materiales especializados que puedan administrar la segunda dosis durante un período prolongado, lo que podría mejorar aún más la respuesta inmunitaria.

La investigación fue financiada por la subvención de apoyo (básica) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer, los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Ragon del MIT, MGH y Harvard.

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