Bases genéticas y biológicas del síndrome de X frágil

Genetic and biological basis of fragile X syndrome

Después del síndrome de Down, el síndrome de X frágil es la causa más frecuente de retardo mental. Su distribución geográfica es universal y afecta a diferentes grupos raciales. Esta anomalía genética presenta un patrón de herencia ligado a X, dominante, con penetrancia incompleta y anticipación, por lo que revela una segregación no- mendeliana. En 1969, Lubs fue el primero en relacionar el retardo mental con la existencia de un sitio frágil, actualmente reconocido en el brazo largo del cromosoma X en la banda Xq27.3 denominada FRAXA. El gen involucrado en el síndrome de X frágil es el FMR 1, el cual fue identificado en 1991 y su defecto fue atribuido a una expansión del trinucleótido repetitivo CGG, localizado en el primer exón del gen. En la población normal, las repeticiones CGG varían entre un rango de 6 a 54, en individuos portadores entre 43 a 200 repeticiones (premutación), mientras que en afectados la expansión de la secuencia CGG tiene más de 200 repeticiones (mutación completa) y está asociada con la metilación e inactivación del gen. El clonaje del gen FMR 1 condujo a la caracterización de su producto de expresión: la proteína FMRP, involucrada en el metabolismo del RNA y en la función ribosomal. Cuando la región promotora está hipermetilada, se frena la producción del ARN mensajero (ARNm) del gen FMR 1 y, por ende, la producción de la proteína, causando retardo mental, macroorquidismo y otros rasgos físicos y comportamentales característicos del síndrome de X frágil. El diagnóstico del síndrome de X frágil se puede hacer a nivel clínico, citogenético, molecular e inmunohistoquímico, implicando el hallazgo de la fragilidad, la determinación de individuos normales, portadores y afectados, el grado de metilación del gen FMR 1 y la expresión de la proteína FMRP. Aunque este síndrome no tiene cura, el tratamiento en la última década ha sido un foco de interés no solo para los genetistas y médicos generales sino también para otros profesionales, tales como pediatras, psicólogos, trabajadores sociales, logopedas y educadores. El presente artículo tiene como objetivo informar sobre las bases genéticas y biológicas del síndrome de X frágil, y la ruta diagnóstica que debe tenerse en cuenta en el seguimiento de los pacientes y familias afectadas.

INTRODUCCIÓN

En 1943, un cuarto de siglo antes de la identificación del X frágil, Martín y Bell ya habían descrito rasgos fenotípicos de un trastorno genético con retardo metal ligado al sexo, en una familia con hombres y mujeres afectados, por lo cual al fenotipo del síndrome de X frágil se le atribuye el nombre de estos dos autores [1]. Veintiséis años después, en 1969, Lubs -mediante estudios citogenéticos- fue el primero en relacionar el retraso mental con la existencia de un marcador cromosómico en leucocitos de algunos hombres con retardo mental [2]. Sutherland, en 1977, identificó el medio de cultivo carente de ácido fólico y timidina como un factor esencial para la inducción del sitio frágil en las bandas Xq27 y Xq28 [3].