Optimal Population Designs for Discrimination Between Two Nested Nonlinear Mixed Effects Models

Diseños poblacionales óptimos para discriminación entre dos modelos no lineales de efectos mixtos anidados

En este artículo se considera el problema de encontrar diseños poblacionales óptimos para dicriminar entre dos modelos no lineales de efectos mixtos anidados, los cuales difieren en su matriz de covarianza intraindividual. El criterio propuesto es una generalización del criterio de T-optimalidad; para él se proporciona el respectivo teorema de equivalencia, y su aplicación se ilustra por medio de un ejemplo en farmacocinética.

1 INTRODUCCIÓN

En la aplicación de la teoría del diseño óptimo uno de los supuestos básicos es asumir que el modelo utilizado para describir un fenómeno o proceso determinado es el modelo correcto.  Sin embargo, en la práctica pueden existir varios modelos candidatos. Una forma de seleccionar el modelo más adecuado entre varios candidatos es realizar un experimento diseñado de forma que las observaciones obtenidas nos permitan discriminar entre los modelos de la mejor manera posible. Esto nos lleva al problema de encontrar las condiciones experimentales óptimas utilizando algún criterio de optimalidad para discriminar entre los modelos competidores.

En el caso de los modelos de efectos fijos, un criterio comúnmente utilizado para discriminar entre dos modelos homocedásticos en competencia es el criterio de optimalidad T, que fue propuesto por [1]. Bajo observaciones distribuidas normalmente, el diseño T-óptimo proporciona la prueba F más potente para la falta de ajuste de un modelo cuando se supone que el otro es verdadero. El criterio se ha generalizado para otros modelos de efectos fijos, véase [18, 19].

Los modelos de efectos mixtos no lineales son especialmente útiles en estudios longitudinales, como los experimentos de farmacocinética poblacional, el análisis de ensayos y los estudios de crecimiento, en los que se puede obtener un número limitado de muestras de cada individuo. Estos modelos distinguen dos clases de variación: la variación aleatoria entre las observaciones dentro de un determinado individuo (intraindividual) y la variación aleatoria entre los individuos (interindividual) [3,4]. Esta separación de la variabilidad permite estimar las características de la población a partir de muestras escasas por individuo en un conjunto de sujetos, sin necesidad de estimar individualmente los parámetros.  Dependiendo de la aplicación y de la naturaleza de los datos, se pueden considerar diferentes estructuras de covarianza para modelar las dos clases de variación.

Por ejemplo, en algunas situaciones es práctica común no asumir una estructura particular para la variación interindividual, mientras que para la variación intraindividual se pueden considerar diferentes estructuras, entre ellas, la estructura habitual que asume observaciones independientes con varianza constante, estructuras de simetría compuesta y autorregresivas, estructura de variación de coeficiente constante, función de varianza que depende de la respuesta media condicional, o combinaciones de estas estructuras [7,21,12].