Platelets as potential drug targets in haemorrhagic fever

Las plaquetas como posibles objetivos farmacológicos en la fiebre hemorrágica

Las fiebres hemorrágicas virales (FHV) son un grupo de enfermedades virales que se caracterizan por la pérdida de control homeostático. La FHV se asocia con un colapso de la integridad del sistema vascular que lleva a un aumento de la tendencia a la hemorragia y al shock. Las FHV son causadas por cuatro familias de virus: arenavirus (virus de Lassa), filovirus (virus del Ébola), bunyavirus (fiebre del Valle del Rift) y flavivirus (virus del dengue). Tanto los antivirales como las vacunas han demostrado ser ineficaces en el tratamiento de la FHV.

Las principales características del VHF son la trombocitopenia grave y la disfunción de las células endoteliales, y estas dos están vinculadas ya que una conduce a la otra. Mientras que el papel de las plaquetas en la trombosis y la hemostasia está bien establecido, su papel en el sistema inmunológico innato es menos reconocido. Como primeros en responder a cualquier lesión, las plaquetas juegan un papel importante en la orquestación de la respuesta inmune a los patógenos. Una vez activadas, los péptidos antimicrobianos secretados son bactericidas para muchas bacterias y las citoquinas secretadas atraen a otras células inmunes al lugar de la lesión. Sin embargo, la sobreestimulación de las plaquetas durante la infección juega un papel en la patogénesis que conduce a la coagulación intravascular diseminada.

La exposición a un segundo serotipo del virus del dengue provoca la unión de un anticuerpo no neutralizante, lo que media una interacción con el macrófago y las plaquetas FcγRIIa. La interacción con los macrófagos permite la internalización del virus y una mayor replicación, mientras que la interacción con las plaquetas conduce a la activación de las plaquetas y a la trombocitopenia. Como resultado, seleccionamos la FcgRIIa como un posible objetivo farmacológico en la fiebre hemorrágica del dengue.

Se generó un farmacóforo a partir de un modelo molecular de FcγRIIa que se une a la IgG y que se utiliza para examinar una biblioteca virtual de pequeñas moléculas. Los mejores resultados se seleccionaron y se asignaron a un andamiaje interno. Más de cien derivados de este andamiaje fueron sintetizados y examinados por su capacidad de inhibir la adhesión plaquetaria a la IgG así como la agregación plaquetaria inducida por el Staphylococcus aureus. Actualmente el mejor compuesto tiene un IC50 de 1 μM en estos ensayos.

En conclusión, la inhibición de los receptores de plaquetas para los virus es una estrategia de tratamiento potencial para prevenir la FHV.