Transgenic bovine system to produce fully human IgG polyclonal antibodies to fight infectious diseases

Sistema transgénico bovino para producir anticuerpos policlonales IgG completamente humanos para combatir enfermedades infecciosas

Los anticuerpos policlonales humanos específicos de los antígenos (hpAbs), producidos por hiperinmunización, podrían ser útiles para tratar una amplia variedad de enfermedades humanas, incluidas las infecciosas. Aquí, informamos sobre un sistema bovino trans-cromosómico (Tc) capaz de producir un gran volumen de hpAbs hiperinmunes. El ganado Tc se generó mediante la transferencia de un vector de cromosomas artificiales (HAC) humanos que transportaba la totalidad de los loci de cadenas pesadas (hIGH) y ligeras (hIGK) de inmunoglobulinas humanas no ordenadas y mediante la inactivación de los dos loci endógenos de cadenas pesadas bovinas (bIGH). El animal más viejo produjo >2 g/l de hIgG, emparejado con (hIgk, ~500 μg/ml, completamente humano) o cadena ligera bovina (quimérica) en plasma con una distribución normal de subclase hIgG. La hiperinmunización con el antígeno protector del ántrax dio como resultado una respuesta inmunológica humoral mediada por la hIgG y una alta proporción de hIgG específica del antígeno. Se demostró que tanto la hIgG purificada, completa y quimérica era altamente activa en un ensayo de neutralización de toxinas in vitro y protectora en un ensayo de desafío in vivo en ratones. Estos resultados demuestran que el ganado Tc podría ser útil como fuente de hpAbs hiperinmunes específicas de antígeno que podrían combatir las enfermedades infecciosas humanas (Kuroiwa, Y. et al. Nature biotechnology 27, 173-181, 2009). Recientemente, hemos desarrollado un sistema para generar también anticuerpos recombinantes, totalmente hIgG, a partir de Tc bovino.

Biografía

Kuroiwa obtuvo su doctorado en genética molecular en el Instituto de Tecnología de Tokio, Japón, estudiando la impronta genómica en los mamíferos. Justo después de su trabajo de doctorado, se unió a la Cervecería KIRIN, CO. LTD., para desarrollar su tecnología original de ingeniería de cromosomas y contribuyó a la generación de ratones transgénicos que producen anticuerpos humanos para la terapia humana. Este logro fue altamente reconocido y se trasladó a los EE.UU. para unirse a Hematech Inc. para dirigir un proyecto de ganado transgénico que produce anticuerpos policlonales humanos para tratar una amplia variedad de enfermedades humanas, como Director de Investigación del departamento de Genética Molecular. Estableció un eficiente sistema de modificación genética en el ganado y produjo el primer ganado trans-cromosómico y knockout del mundo. Desde el 1 de julio de 2009, se convirtió en Director Científico de la división de Investigación de Hematech.