Francisella tularensis - Immune Cell Activator, Suppressor, or Stealthy Evader: The Evolving View from the Petri Dish

Francisella tularensis: activador, supresor o evasor sigiloso de células inmunes: la visión en evolución desde la placa de Petri

Una de las características de la tularemia pulmonar , que resulta de la inhalación de Francisella tularensis, un bioterrorismo significativoLa preocupación es la falta de una respuesta inflamatoria aguda sesgada por T_H1 en la fase temprana de la enfermedad (días 1-3) a pesar de las importantes cargas bacterianas. En un esfuerzo por comprender esta aparente hiporeactividad, muchos laboratorios han utilizado modelos basados ​​en células in vitro como herramientas para investigar la naturaleza y las consecuencias de las interacciones de las células huésped con F. tularensis. Los primeros usos de este modelo sugirieron que las células hospedadoras de mamíferos reconocen esta bacteria principalmente a través de TLR2 para evocar una respuesta de citocina sesgada por T_H1 clásica y robusta que incluye TNF, IL-6, IL-1β e IFN-γ. Otros utilizaron este modelo en concierto con una variedad de perturbaciones no genéticas de la interacción célula bacteriana-huésped y sugirieron que F. tularensis suprimió activamente la respuesta celular. De acuerdo con esta noción, otros utilizaron este modelo para evaluar mutantes isogénicos y,proinflamatorio que sus contrapartes WT. Con frecuencia, estas observaciones fueron interpretadas como evidencia de la función inmunosupresora del gen de interés. Sin embargo, los roles recientemente apreciados de la salud de la bacteria y el impacto de los factores del huésped han refinado este modelo para sugerir un modo "sigiloso" de interacción célula-huésped bacteriana (en lugar de uno que implique la supresión activa) consistente con las observaciones durante la fase temprana de la enfermedad.

Introducción

La Francisella tularensis (Ft) es una bacteria intracelular gram-negativa, facultativa, que es el agente causante de la tularemia, una enfermedad zoonótica que puede tener tasas de mortalidad del 40-60% en infecciones neumónicas no tratadas [1]. Las cepas virulentas humanas de la bacteria, como la SchuS4 (S4), son capaces de causar la enfermedad a través de la inhalación de tan sólo 10 UFC. Estas características, además de ser fácilmente aerosolizadas, han contribuido a la clasificación de Ft como un agente selecto de nivel 1. Los mamíferos infectados con Ft generalmente no muestran síntomas durante varios días, lo que sugiere una falta de estimulación inmunológica por parte de la bacteria; a este período de incubación le siguen síntomas neumónicos agudos. La respuesta de las citoquinas durante la infección por Ft parece ser paralela a esta observación, ya que el aumento de los niveles de citoquinas como el TNF, IL-6, y el IFN-γ no se detectan fácilmente en un modelo neumónico murino antes de ~ día 4 [2]. Los ratones entonces comienzan a experimentar hipercitocinemia y sucumben al desafío poco después [3]. Se cree que la tormenta séptica de citoquinas T_H1 que precede inmediatamente a la muerte es inducida por un severo daño tisular y el aumento de los niveles de marcadores de daño en el huésped como HMGB1 y S100A9 [4,5] y no es un resultado de la interacción directa célula-bacteria [6]. A diferencia de las citoquinas T_H1, las citoquinas T_H17 (IL-17, IL-23) junto con la IL-10 y el TGF-β son inducidas en puntos temporales tempranos, lo que indica que la bacteria es reconocida activamente durante las fases tempranas de la enfermedad [7-9].