Advancements in recombinant technology for production of butyrylcholinesterase, a bioscavenger of nerve agents

Avances en la tecnología recombinante para la producción de butirilcolinesterasa, un biosuperviviente de agentes nerviosos

La butirilcolinesterasa (BChE) es una serina hidrolasa presente en el plasma y otros tejidos de mamíferos. Como diana de pesticidas organofosforados y agentes nerviosos bélicos, la BChE actúa como su biosecuestrador estequiométrico. Sin embargo, hasta ahora ha sido un reto importante producir BChE a gran escala y bajo coste. Durante décadas, numerosos esfuerzos de investigación se han dirigido primero al aislamiento a partir de voluntarios humanos y más tarde a la producción de BChE en sistemas de expresión eucariotas y procariotas. En esta revisión nos centramos en los estudios recientes sobre la BChE recombinante y analizamos las razones por las que es difícil desarrollar un sistema de expresión eficiente y económicamente razonable para la butirilcolinesterasa recombinante. También aportamos los avances más recientes en el uso de la expresión de BChE humana in vivo como profiláctico eficaz contra la intoxicación por organofosforados.

INTRODUCCIÓN

El uso generalizado de compuestos organofosforados (OP), principalmente como plaguicidas, y la disponibilidad de agentes nerviosos (NA) altamente tóxicos, genera un importante número de envenenamientos en todo el mundo, que causan hasta varios cientos de miles de muertes al año (1). Desde el momento de su síntesis, los compuestos organofosforados se han convertido en una amenaza constante a lo largo de la historia y en la actualidad. Teniendo esto en cuenta, las contramedidas para la intoxicación por OP deben seguir el mismo patrón o incluso ir un paso por delante.

La atención estandarizada en casos de envenenamiento por NA con sarín (GB), somán (GD), tabún (GA) y VX se basa en una combinación de antagonista antimuscarínico como la atropina, reactivadores de la acetilcolinesterasa inhibida por NA (AChE, EC 3.1.1.7) y un anticonvulsivo (2). Aunque las contramedidas convencionales con agentes nerviosos tienen efectos en las tasas de supervivencia dependiendo del momento de la aplicación, las deficiencias en la prevención de la exposición del sistema nervioso central se observan habitualmente en forma de convulsiones o daño cerebral (3).

El pretratamiento con biocautivadores, enzimas que se unen rápidamente a los OP y reducen sus niveles libres en la circulación, puede ayudar a prevenir los efectos a largo plazo en el sistema nervioso central debido a la inhibición de la AChE sináptica. Para que las enzimas se utilicen como biovectores, deben actuar rápidamente y contra un amplio espectro de NA, tener un tiempo de circulación prolongado (idealmente más de 10 días), no tener propiedades inmunogénicas o tóxicas, y estar disponibles en concentraciones adecuadas a un coste razonable (4-6).