Optineurin Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Why So Puzzling?

Disfunción de la optineurina en la esclerosis lateral amiotrófica: ¿Por qué es tan desconcertante?

Las mutaciones en optineurina se relacionaron con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) hace una década, pero su papel exacto en el proceso neurodegenerativo sigue sin estar claro. Como proteína de unión a poli-ubiquitina de lisina 63 (K63) y metionina (M1), se ha descrito que la optineurina actúa como adaptador en las vías de señalización inflamatoria mediadas por el factor nuclear kappa-cadena de luz-reforzador de células B activadas (NF-kB) y el factor regulador del interferón 3 (IRF3), así como en eventos de tráfico asociados a la membrana, como la autofagia, el mantenimiento del aparato de Golgi y la exocitosis. Otros estudios han demostrado su papel en otros procesos como la regulación de la mitosis, la transcripción, la necroptosis y la apoptosis. Sin embargo, muchos de los efectos descritos en modelos celulares han resultado difíciles de reproducir en modelos animales de optineurina, lo que demuestra las dificultades de la extrapolación entre sistemas modelo. Sabiendo que las proteínas multifuncionales representan una "pesadilla" para los investigadores, para ayudar a navegar por este campo, abordamos las controversias más comunes, las preguntas abiertas y los artefactos relacionados con la optineurina y su papel en la patogénesis de la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.

INTRODUCCIÓN

La proteína optineurina se descubrió inicialmente en 1998 como una adenoviral E3-14.7K, por lo que se la denominó FIP-2. Desde entonces, se sabe que la optineurina participa en un número inusualmente amplio de funciones celulares, como la inflamatoria, el tráfico vesicular, el mantenimiento del aparato de Golgi, autofagia, regulación de la transcripción, mitosis, apoptosis y necroptosis (revisado en (1, 2)). Participa en estos procesos interactuando con un gran número de proteínas a través de su dominio de unión a ubiquitina, la proteína asociada a microtúbulos 1A/1B-cadena ligera 3 (LC3)-región de interacción (LIR), el dominio de unión a la quinasa 1 (TBK1) y otros, por lo que se considera una proteína adaptadora. A través de sus dominios coiled-coil (CC) se oligomera con ella misma, con TBK1 y quizá con otras proteínas. La función de la optineurina está regulada por modificaciones postraduccionales como la fosforilación por TBK1, la ubiquitinación por el dominio HECT y la repetición de anquirina que contiene la proteína ubiquitina E3 ligasa 1 (HACE1) y la desubiquitinación por la proteína supresora de tumores cilindromatosos (CYLD) (3-6). 

Para reflejar sus múltiples funciones y su papel celular, su nombre se ha cambiado varias veces, y finalmente se ha relacionado con la neuropatía óptica, debido a las mutaciones de optineurina que se encuentran en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto (7). Las mutaciones de optineurina se encuentran específicamente en el glaucoma de tensión normal (NTG), un subgrupo de glaucoma que surge sin un aumento de la presión intraocular. 

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