Puzzling functions of HSV-1 miRNAs in productive and latent infection

Funciones enigmáticas de los miARN del VHS-1 en la infección productiva y latente

El virus del herpes simple (VHS) es un patógeno humano muy extendido capaz de causar un amplio espectro de enfermedades de diversa gravedad. El VHS-1, y el virus estrechamente relacionado VHS-2, emplean una serie de funciones para eludir los mecanismos de defensa del huésped y adaptar el entorno celular durante su complejo ciclo vital compuesto de infección productiva y latente de por vida. Una vez establecida la latencia, el virus puede reactivarse periódicamente en respuesta a diferentes estímulos y causar enfermedad recurrente. A pesar de ser uno de los virus más intensamente estudiados, muchos aspectos biológicos implicados en el control del cambio lítico-latente y la regulación de la expresión génica viral y del huésped seguían sin estar claros. El descubrimiento de los miARN codificados por el VHS, una clase de pequeños ARN reguladores, condujo a la hipótesis de que podrían tener un papel central en el establecimiento y mantenimiento de la latencia. El VHS-1 y el VHS-2 codifican muchos miARN, que se expresan de forma diferencial durante ambas fases de la infección. Las funciones de los miARN codificados por el VHS han sido abordadas experimentalmente por varios laboratorios; sin embargo, los papeles exactos siguen sin ser concluyentes. En esta revisión, discutiremos la función de los miARNs codificados por el VHS descritos hasta la fecha, en términos de sus dianas virales y del huésped, y la importancia potencial de dicha regulación para la infección viral.

INTRODUCCIÓN

Virus del herpes simple 1

El virus del herpes simple 1 (VHS-1) es un importante patógeno humano comúnmente conocido como el agente causante del herpes labial. Es uno de los virus más estudiados y un modelo muy utilizado para estudiar una miríada de procesos celulares, incluidos los antivirales, y también un vector en la terapia del cáncer. Como todos los miembros de la familia de los herpesvirus, la replicación se caracteriza por dos fases distintas de infección: la productiva y la latente (1). 

Tras la infección orofaríngea de las células epiteliales, el virus inicia la fase productiva (lítica) de la infección, caracterizada por una cascada de expresión génica abundante pero estrechamente controlada. Las proteínas tempranas inmediatas (IE), en gran parte responsables de la inmunidad innata, se expresan en primer lugar, seguidas de la expresión de las proteínas tempranas (E). Las proteínas tempranas son estructurales y necesarias para la replicación del ADN vírico (por ejemplo, la timidina quinasa, ADN polimerasa UL30, etc.). Al inicio de la replicación del ADN, va seguida de la expresión de genes (L), muchos de los cuales son proteínas estructurales. Las nucleocápsidas formadas pasan por un complejo proceso de maduración antes de que los viriones abandonen la célula y se propaguen. A la infección productiva le sigue la entrada del virus en las neuronas sensoriales que inervan el lugar de la infección primaria, donde el virus establecerá una infección latente de por vida (latencia). En contraste con la rápida y masiva propagación del virus durante la infección productiva, durante la latencia, los genes virales se suprimen en gran medida y no se forma nueva progenie viral.