Nicotinic acetylcholine receptors: Diversity and physiological importance for neurodegenerative disorders and development of organophosphate antidotes

Receptores nicotínicos de acetilcolina: Diversidad e importancia fisiológica para los trastornos neurodegenerativos y el desarrollo de antídotos contra los organofosforados

La comunicación entre el sistema nervioso y otros sistemas del organismo se lleva a cabo mediante la transmisión de impulsos nerviosos. Diversos neurotransmisores se liberan en la hendidura sináptica y se unen a los receptores específicos de la célula vecina para seguir transmitiendo la señal. Uno de estos receptores son los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), proteínas de membrana integradas (canales iónicos activados por ligando) que se activan al unirse al neurotransmisor acetilcolina. La principal característica de los nAChR es su diversidad, ya que constan de cinco subunidades iguales o mutuamente diferentes, que contribuyen a las propiedades específicas de los receptores y a su actividad biológica. Durante el ensamblaje de una estructura proteica pentamérica, se enlazan varias combinaciones de subunidades. Tras el descubrimiento de la implicación de los nAChR en diversas enfermedades, se convirtieron en una importante diana terapéutica, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer y Parkinson) y en el tratamiento de la intoxicación por compuestos organofosforados. En este artículo se presenta una visión general de los conocimientos actuales sobre los receptores nicotínicos y se analizan enfermedades, intoxicaciones, posibles fármacos y tratamientos.

INTRODUCCIÓN

Al estudiar la nicotina a principios del siglo XX, se estableció el concepto de sustancia receptora, a partir del cual se desarrolló la idea de receptor (1). Un acontecimiento crucial en los estudios de los receptores nicotínicos fue la identificación química del primer receptor neurotransmisor. La identificación satisfactoria permitió la investigación bioquímica (2). Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son proteínas integradas en membranas y pertenecen a la superfamilia de los canales iónicos activados por ligandos (3, 4). Dado que están formados por una combinación específica de cinco subunidades, existen distintos subtipos de nAChRs que median diferentes funciones fisiológicas (5). 

Los receptores nicotínicos se expresan en el sistema nervioso periférico (SNP), donde median la transmisión de impulsos entre las células nerviosas y musculares; en el sistema nervioso central (SNC) y en otros tipos de células, como queratinocitos y macrófagos (5). Tras comprender que los nAChR contribuyen a la neuropatología de muchas enfermedades, surgió el interés por desarrollar agonistas nicotínicos terapéuticos y otros fármacos para tratar enfermedades específicas, así como el uso de subunidades de nAChR clonadas como posibles agentes terapéuticos (1). Los nAChR se han convertido en importantes dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, principalmente el Alzheimer y el Parkinson (5), pero también en el tratamiento de intoxicaciones con compuestos organofosforados altamente tóxicos (6).