ATIC as a link between antirheumatic drugs and regulation of energy metabolism in skeletal muscle

ATIC como vínculo entre los fármacos antirreumáticos y la regulación del metabolismo energético en el músculo esquelético

Las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y el lupus eritematoso sistémico, aumentan el riesgo de desarrollar resistencia a la insulina, síndrome metabólico y/o diabetes de tipo 2. Aunque se cree que la inflamación es uno de los principales mecanismos subyacentes a la desregulación metabólica en las enfermedades reumáticas, los fármacos antirreumáticos que ejercen efectos metabólicos directos, además de suprimir la inflamación, podrían ser especialmente útiles para prevenir las complicaciones metabólicas. Aquí revisamos los fármacos antirreumáticos, como el metotrexato, que inhiben la ATIC, la enzima final en la biosíntesis de novo de purinas, responsable de la conversión de ZMP en IMP. La inhibición de la ATIC da lugar a la acumulación de ZMP, promoviendo así la activación de la quinasa activada por AMP (AMPK), un importante regulador del metabolismo energético celular y una de las dianas más prometedoras para el tratamiento de la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2. Nos centramos especialmente en la inhibición de la ATIC y la activación de la AMPK en el músculo esquelético, ya que éste es el tejido más grande y uno de los más activos metabólicamente, con un papel fundamental en la homeostasis de la glucosa. Como lugar importante de resistencia a la insulina, el músculo esquelético es también uno de los principales tejidos diana para la terapia farmacológica de la diabetes de tipo 2. Por último, revisamos los efectos metabólicos de los fármacos antirreumáticos inhibidores de la ATIC y discutimos si estos fármacos podrían mejorar la homeostasis sistémica de la glucosa mediante la inhibición de la ATIC y la activación de la AMPK en el músculo esquelético.

INTRODUCCIÓN

La diabetes de tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares tienen una elevada prevalencia y representan un importante reto para la salud pública (1). Las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y el lupus eritematoso sistémico, aumentan el riesgo de resistencia a la insulina (2), diabetes tipo 2 (3), síndrome metabólico (4, 5) y/o complicaciones cardiovasculares (6). Los fármacos antirreumáticos suprimen la inflamación, pero no todos son igual de eficaces para reducir el riesgo de desarrollar diabetes (7, 8) o eventos cardiovasculares (9). Algunos fármacos inmunosupresores y antiinflamatorios potentes, como los glucocorticoides o los inhibidores de la calcineurina, pueden incluso aumentar el riesgo de desregulación metabólica (10, 11). 

Dada la elevada prevalencia de las enfermedades metabólicas y reumáticas, es fundamental que los fármacos contribuyan a mantener la homeostasis metabólica y a reducir el riesgo de complicaciones metabólicas. El músculo esquelético representa aproximadamente el 40% del peso corporal y el 20-30% del consumo basal de oxígeno, y es el mayor tejido metabólico en condiciones fisiológicas (12). En la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina interfiere en la captación de glucosa estimulada por la insulina y el almacenamiento de glucógeno en el músculo esquelético, contribuyendo así al desarrollo de hiperglucemia (13-15).