Synthesis and antileishmanial activity of naphthoquinone-based hybrids

Síntesis y actividad antileishmania de híbridos naftoquinónicos

Introducción: leishmaniasis es una enfermedad causada por protozoos del género Leishmania y se considera endémica en 98 países. El tratamiento con antimoniales pentavalentes tiene una alta toxicidad, lo que motiva la búsqueda de fármacos eficaces y menos tóxico. α- y β-lapachones han mostrado diferentes actividades biológicas, incluido los antiprotozoarios. En estudios recientes, los grupos isonicotinoilhidrazona y ftalazinilhidrazona se consideraron innovadores en el desarrollo de fármacos antileishmania. La hibridación molecular es una estrategia para el desarrollo racional de nuevos prototipos, donde el compuesto principal se produce a través de la unión apropiada de subunidades farmacofóricas. Objetivos: sintetizar cuatro híbridos de α- y β-lapachones, junto con los grupos isonicotinoilhidrazona y ftalazinilhidrazona y determinar la actividad antileishmania frente a las formas promastigotas de L. amazonensis, L. infantum y L. major. Resultados:los derivados de β-lapachone fueron más activos contra todas las especies de leishmania probadas. La βACIL (CI₅₀ 0,044μM) y βHDZ (CI₅₀ 0,023μM) mostraron actividad 15 veces mayor que la anfotericina B. El alto índice de selectividad que presentan los compuestos indica una mayor seguridad para las células huésped del vertebrado. Conclusión: los resultados de este trabajo demuestran que los híbridos βACIL y βHDZ son moléculas prometodoras para el desarrollo de nuevos fármacos antileishmania. 

Introducción

Las leishmaniasis son enfermedades parasitarias desatendidas causadas por más de 20 especies de protozoos del género Leishmania, consideradas endémicas en 98 países. La transmisión al ser humano se produce durante el baño de sangre de flebotomos de las familias Phlebotomus (Viejo Mundo) y Lutzomyia (Nuevo Mundo). Sólo las hembras hematófagas son responsables de la inoculación de formas de promastigotes en la piel del hospedador. La especie Leishmania amazonensis está asociada al desarrollo de la leishmaniasis cutánea con la formación de úlceras necróticas, y es capaz de causar la forma diseminada de la enfermedad.

La terapia farmacológica con antimoniales pentavalentes (antimoniato de N-metilglucamina) es el tratamiento de primera elección, y la anfotericina B y la pentamidina son la segunda opción. Y hay informes exitosos del uso de miltefosina en casos de protozoos resistentes al antimonio. Sin embargo, el tratamiento de la leishmaniasis sigue siendo una dificultad, teniendo en cuenta que las terapias farmacológicas disponibles presentan limitaciones en términos de eficacia y seguridad, prolongando el tratamiento; por lo tanto, una serie de reacciones adversas, la necesidad de administración parenteral, además de la posible aparición de resistencias, conducen a una baja adherencia al tratamiento por parte de los pacientes.