Acoplamiento molecular sobre la proteína dUTPasa de Trypanosoma cruzi para el descubrimiento de inhibidores en el tratamiento de la enfermedad de Chagas

Molecular docking of the Trypanosoma cruzi dUTPase for identification of inhibitors in Chagas disease treatment

Introducción: la enfermedad de Chagas es endémica de las zonas tropicales de América Latina y presenta una importante prevalencia, sin embargo, existen pocos tratamientos disponibles en el mercado por lo que la búsqueda de moléculas con potencial farmacológico que actúen en el parásito Trypanosoma cruzi, causante de la enfermedad, es necesaria considerando las graves complicaciones. Objetivo: evaluarlas potenciales proteínas blanco, disponibles en la base de datos de PDB considerando como parámetro inicial, la similitud con proteínas humanas e identificar potenciales inhibidores del blanco elegido por medio de acoplamiento molecular. Metodología: se realizó una evaluación de las proteínas del parásito por medio de alineamiento de secuencias y posteriormente un cribado virtual por acoplamiento molecular con bases de datos y recursos informáticos disponibles en el Centro de Cómputo Avanzado de la Universidad de Texas (TACC), y se evaluaron los mejores resultados en función de afinidad, farmacocinética y toxicidad. Resultados: el blanco molecular elegido fue la dUTPasa. Posterior al cribado virtual se seleccionaron 12 moléculas que presentan potencial inhibidor de estas, la 4-{3-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol-5-il}pirimidin-2-amina es una de las moléculas con mejor perfil para convertirse en candidato en el tratamiento de la enfermedad de Chagas.

Introducción

La enfermedad de Chagas es causada por el parásito protozoo Trypanosoma cruzi. Es endémica de América Latina, donde afecta a 21 países y es reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las 17 enfermedades tropicales desatendidas en el mundo. La enfermedad es transmitida por la subfamilia Triatominae de la chinche, de la cual 123 especies son conocidas por ser vectores naturales del parásito. Además de esto, la enfermedad también se expande geográficamente debido a la migración del vector por el cambio climático y, sin embargo, las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas e ineficaces. Estas consisten en dos fármacos utilizados desde la década de los 70, nifurtimox y benznidazol; ambos se activan por medio de una nitrorreductasa tipo I dependiente de NADH localizada a nivel mitocondrial y se ha demostrado que la disminución de la actividad de esta enzima juega un papel importante en la resistencia a estos tratamientos. Además de esto, Nifurtimox es un fármaco de estrecho margen terapéutico y el tratamiento puede presentar reacciones adversas tales como: neuropatía periférica y depresión de médula ósea que pueden ser severas y acompañarse de fiebre, inflamación ganglionar y edema que corresponden a síntomas de hipersensibilidad a antimicrobianos.