Tachykinin/neurokinin 3 receptor antagonists: In silico ADME/T analysis of novel compounds for menopause hot flashes therapy

Antagonistas del receptor taquiquinina/neuroquinina 3: Análisis in silico ADME/T de nuevos compuestos para la terapia de los sofocos en la menopausia

Introducción: La activación del receptor de neurocinina-B (NK3R) está estrechamente implicada en la aparición de los síntomas vasomotores durante la menopausia, sin embargo, todavía no existen fármacos antagonistas del NK3R aprobados para la terapia de los sofocos. Determinar las propiedades farmacocinéticas de los fármacos candidatos actuales es crucial para la identificación de andamiajes y la predicción de resultados factibles en futuros ensayos clínicos. Objetivo: Desarrollar un perfil farmacocinético de nuevos bloqueantes del NK3R con actividad reductora de los sofocos y, comparándolos con antagonistas del NK3R suspendidos en ensayos (Osanetant & Talnetant), se espera identificar propiedades mejoradas en los nuevos compuestos. Metodología: Para la evaluación in silico, los Smiles se recuperaron de PubChem y DrugBank, y el análisis posterior se llevó a cabo a través de ADMETlab y SwissADME para calcular la farmacocinética y semejanza a fármacos de los compuestos. Resultados: Pavinetant & Fezolinetant y SB-222.200 & SB-218.795 mostraron un mayor cumplimiento de las normas de conformidad farmacológica y propiedades fisicoquímicas más adecuadas en comparación con Osanetant & Talnetant. La evaluación ADME/T mostró disparidades considerables entre los grupos, aunque no se registraron diferencias significativas. Las propiedades farmacocinéticas variaron irregularmente entre los compuestos estudiados. Conclusiones: Los nuevos antagonistas del NK3R presentan propiedades mejoradas en comparación con los suspendidos anteriormente. Se predice que Fezolinetant tendrá resultados más favorables basándose en la evaluación in silico.

1. INTRODUCCIÓN​

Las aquiquininas son una familia diversa de neuropéptidos pleiotrópicos que exhiben importantes propiedades neuromoduladoras. Se han identificado varias taquiquininas en humanos, algunas de las cuales incluyen la sustancia P, hemoquinina-1, endoquinina-A, endoquinina-B, neuroquinina-A y neuroquinina-B [1]. Estos compuestos neuroactivos actúan a través de una serie de receptores codificados en el genoma humano y que participan activamente en numerosos circuitos neuroendocrinos [2, 3]. El receptor de taquiquinina/neuroquinina 3 (NK3R) exhibe una alta afinidad por la neuroquinina-B [1]. y cuando se activa, muestra modulación colinérgica y regulación reproductiva endocrina mediada por la acción neurohormonal sobre el hipotálamo [4]. En el núcleo arqueado/infundibular (ARC), la neuroquinina B se coexpresa con kisspeptina y dinorfina mediante neuronas KNDy que se proyectan a células liberadoras de GnRH y centros termorreguladores. Durante la menopausia, las neuronas KNDy se hipertrofian en respuesta a la ausencia de retroalimentación de estrógeno, por lo tanto, hay una tasa de activación aumentada hacia las neuronas hipotalámicas que expresan NK3R, ya sea dentro del núcleo ARC (neuronas GnRH) o hacia el área preóptica (centro termorregulador y neuronas GnRH). ) [5].