Apoptosis, Shape Change and Reactive Oxygen Species Generation in Human Neutrophils Exposed to Olanzapine, an Atypical Antipsychotic Drug

Apoptosis, cambio estructural y generación reactiva de especies reactivas de oxígeno en neutrófilos humanos expuestos a olanzapine, una droga antipsicótica atípica

Los efectos de olanzapine (olz) sobre la viabilidad y el funcionamiento de células humanas polimorfonucleares (pmn, por sus siglas en inglés) claramente son opuestos a los señalados para la clozapine (clz). En efecto, después de 4-24 h de tratamiento con 20-50 μM olz, se observó una inhibición significativa del estallido respiratorio en pmn activados con zimosan o con forbol acetato miristato, mientras que la inhibición provocada por el formil-metionil-leucil-fenilalanina fue sólo inhibida a 50 μM de olz. En las mismas condiciones, la apoptosis espontánea se aceleró con 20-50 μM olz, mientras que la adición exógena de H₂ O₂ dio lugar a la apoptosis de pmn en dosis dependiente inhibida por olz en el rango entero de concentraciones. Sin embargo, cuando se generó H₂ O₂ intracelular por tratamiento con pma, la apoptosis inducida se disminuyó solamente con 2 μM olz.

Las exploraciones de los espectros de absorbancia revelaron que olz puede reaccionar con cantidades equimolares de H₂ O₂ o de HOCL. Estos resultados sugieren que olz inhibe ambos tipos de apoptosis de pmn (la inducida por especies reactivas oxigenadas y por estallido respiratorio debido a atrapadores extracelulares de estas especies reactivas oxigenadas).

Introducción

La olanzapina (OLZ) es un fármaco antiesquizofrénico atípico que es tan eficaz en el tratamiento de los síntomas positivos como los antipsicóticos tradicionales, pero tiene efectos secundarios menos graves. Este agente psicotrópico pertenece a la clase de las tienobenzodiazepinas. Su denominación química es 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina (Fig. 1). La OLZ se utiliza para tratar la esquizofrenia y los episodios agudos mixtos o maníacos asociados al trastorno bipolar. También se utiliza como terapia de mantenimiento del trastorno bipolar y para el tratamiento de la agitación debida a la esquizofrenia o al trastorno bipolar. Aunque este fármaco presenta una eficacia antipsicótica probablemente en virtud de sus propiedades de bloqueo dopaminérgico, los mecanismos de acción específicos por los que la OLZ ejerce sus efectos terapéuticos siguen siendo desconocidos. De hecho, en los últimos años se ha sugerido que para muchas enfermedades del sistema nervioso central, los fármacos más eficaces tienen afinidad por muchas dianas moleculares. Por ejemplo, estudios recientes han indicado que la OLZ protege a las células de feocromocitoma PC12 contra la apoptosis inducida por el ion N-metil-4-fenilpiridinio y el H₂O₂ (Qing et al. 2003, Wei 2003).