Una correlación cuantitativa entre la estructura molecular de fármacos y la toxicidad en ratas

A quantitative structure – toxicity relationship of drugs on rat

En este trabajo se plantea una correlación cuantitativa entre la estructura molecular de fármacos y la toxicidad (QSTR) en ratas después de la administración intravenosa. Se calcularon los descriptores computacionales de la estructura molecular de 319 fármacos utilizando el programa HyperChem. Los descriptores computacionales fueron relacionados matemáticamente contra los respectivos valores LD₅₀ tomados de la literatura. Para evaluar la precisión del modelo QSTR propuesto se utilizaron el coeficiente de correlación (R), el valor F y el porcentaje de desviación promedio (APD) entre los valores calculados y experimentales de LD₅₀. El mejor modelo QSTR es:

LD₅₀ = -639, 254 + 3, 773 SAA - 4, 786 VOL - 21,050 HE -50, 753 logP -51, 440 REF
+121, 219 POL +12,32 MASS + 0,011 TE -95, 494 HOMO
N =319, R =0, 748, F =43

Donde, SAA es el área superficial (aproximada), VOL es el volumen molar, HE es la energía de hidratación, log P es el logaritmo del coeficiente de reparto, REF es la refractividad molar, POL es la polarizabilidad, MASS es la masa molar, TE es la energía total y HOMO es la energía del orbital molecular más altamente ocupado. El valor de APD de un cierto número de fármacos es muy alto y esto incidió en un alto valor de APD para el total de compuestos estudiados. Estos fármacos incluyeron busulfán, calcitriol, epinefrina, triaziquona, entre otros, por lo que fueron considerados como descartables. Después de excluir estos puntos, el modelo obtenido es:

LD₅₀ = -740,217 + 4,050 SAA -5,138 VOL -21, 909 HE -50, 713 log P -49, 662 REF
+120,843 POL +12, 742 MASS + 0,010 TE -106,513 HOMO
N = 309, R = 0, 751, F = 43.

Con algunos pequeños cambios en las constantes el modelo demostró ser robusto y por lo tanto se consideró como altamente predictivo. El alto valor de APD obtenido podría justificarse gracias a los diferentes mecanismos de toxicidad y a la gran dispersión de los valores de LD₅₀ presentados en la literatura. Como ejemplo podría citarse el caso de la dixirazina, para la cual se han reportado valores de LD₅₀ de 37,5 y 3,75 según las diferentes fuentes bibliográficas. Después de excluir esos compuestos, el valor APD se reduce a 977%, el cual podría considerarse como aceptable si se tienen en cuenta las discrepancias experimentales encontradas en los valores de LD₅₀ que han sido reportados por diferentes laboratorios.

Introducción

El primer paso en el desarrollo de un nuevo fármaco es la síntesis de una posible nueva molécula farmacológica o la extracción de un compuesto químico candidato a partir de fuentes naturales. La seguridad y la eficacia de un fármaco deben investigarse antes de su comercialización. Estas investigaciones parten de estudios in vitro y continúan para la mayoría de los efectos biológicos de la molécula, que deben ser caracterizados en estudios con animales antes de los ensayos de medicamentos en humanos. A continuación, los ensayos en humanos deben avanzar en tres fases convencionales antes de que se considere la aprobación final del fármaco para su comercialización. Después de la aprobación para el uso general, sigue una cuarta fase de recopilación de datos.