Molecular docking study of naturallyoccurring compounds as inhibitors of n-myristoyl transferase towards antifungal agents discovery

Acoplamiento molecular de compuestos de origen natural como inhibidores de la N-miristoil transferasa en el descubrimiento de nuevos agentes antifúngicos

Las infecciones causadas por hongos continúan siendo un problema de salud pública en la actualidad. De hecho, existen diversos programas para el descubrimiento de fármacos enfocados en la búsqueda de estructuras plantilla. El mapeo virtual junto con docking molecular constituye una alternativa importante para encontrar potenciales estructuras promisorias. Mediante herramientas de docking molecular se pueden definir nuevos blancos terapéuticos para combatir diversas infecciones. Por tanto, se llevó a cabo el estudio del acoplamiento molecular a treinta y dos compuestos de origen natural, empleando la N-miristoil transferasa (NMT) como blanco enzimático antifúngico. De los compuestos ensayados, alcaloides, flavonoides, xantonas y quinonas mostraron interacción media más fuerte con la NMT que los terpenos, cumarinas y fenólicos. Particularmente, la afinidad encontrada para un alcaloide aporfínico, un flavonoide prenilado y dos xantonas resultó comparable con la encontrada para un inhibidor sintético reportado. En el presente trabajo se demostraron varias interacciones tanto hidrofóbicas como hidrofílicas mediante diversas herramientas computacionales. Los resultados encontrados permiten establecer tres posibles estructuras promisorias para el desarrollo de fármacos antifúngicos, aunque se requiere aún de estudios de relación estructura-actividad.

Introducción

Hasta ahora, las infecciones fúngicas siguen siendo un problema de salud pública. El uso de fármacos antimicrobianos siempre conlleva el riesgo de que aparezcan resistencias debido a la naturaleza adaptable de las poblaciones de microorganismos [1]. En este sentido, sigue siendo necesaria la búsqueda continua de agentes antifúngicos sobre nuevas dianas o nuevos mecanismos de acción. Los agentes antifúngicos sistémicos pueden agruparse generalmente en función de su mecanismo de acción en los hongos patógenos, principalmente en la membrana celular, la pared celular y la acción intracelular [2]. En profundidad, se han definido ocho objetivos para la terapia antifúngica, a saber: inhibidores de la síntesis de ergosterol fúngico, inhibidores de la escualeno epoxidasa, disruptores del ergosterol, inhibidores de la síntesis de glucano, inhibidores de la síntesis de quitina, inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos, inhibidores de la síntesis de proteínas e inhibidores de la síntesis de microtúbulos [3].

La N-miristoil transferasa (NMT) cataliza la transferencia del ácido graso saturado de 14 carbonos miristato desde el miristoil-CoA al residuo de glicina N-terminal de una variedad de proteínas celulares y virales eucariotas [4-6].