Funcionalización de polietilenglicol metil éter mediante reacción de bromoacetilación: activación, caracterización por MALDI-TOF y mecanismo de reacción

Poly(ethylene glycol) methyl ether functionalization by bromoacetylation reaction: Activation, characterization by MALDI-TOF and reaction mechanism

La  PEGilación,  una  reacción  química  de  conjugación  con  la  molécula  de  polieti-lenglicol (PEG), ha sido ampliamente aplicada por las industrias farmacéuticas como una  estrategia  para  mejorar  las  propiedades  farmacocinéticas  de  los  compuestos bioactivos. El PEG es un polímero formado por un esqueleto de poliéter químicamente inerte con grupos hidroxilo (-OH) en sus extremos. Por lo tanto, para usar el PEG como reactivo de conjugación debe activarse con un grupo funcional quesea reactivo. En este sentido, la bromoacetilación es una alternativa para la funcionalización de PEG. De esta manera, en este trabajo nuestro objetivo es describir en detalle los procedimientos y el mecanismo de reacción involucrados en la funcionalización de PEG a través de la reacción de bromoacetilación. Además, estudiamos la aplicación de MALDI-ToF para la caracterización del producto activado. Despuésde aplicar un procedimiento de bromoacetilación adaptado, se obtuvo bromoacetilm PEG-éster con un rendimiento bruto de 56,78%. Los análisis posteriores de espectrometría de masas por MALDI-ToF pudieron identificar y caracterizar correctamente el producto bromoacetilado. Entre las condiciones de reacción, el controlde la temperatura (desde -10 ºC hasta 0 ºC) fue eficaz para favorecer la adiciónnucleofílica esencial a la bromoacetilación. Así, concluimos que el control de la baja temperatura de reacción es un factor clave para favorecer la adición nucleofílica alcarbonilo y, por lo tanto, esencial para obtener el mPEG funcionalizado mediante la bromoacetilación. Sin embargo, serán necesarios más estudios para confirmar si elmPEG esterificado en estas condiciones puede usarse junto con moléculas de naturaleza proteica o peptídica por medio de la sustitución nucleófila bimolecular.

INTRODUCCIÓN

La prospección de nuevas moléculas con potencial efecto terapéutico, frente a varias enfermedades hoy en día es necesaria en respuesta a la demanda de tratamientos más innovadores, seguros y eficaces [1]. Así, para que tales moléculas sean viables como fármacos, son necesarios pasos de evaluación para valorar su viabilidad de aplicación terapéutica, entre los que destaca el diseño farmacocinético, que señala factores asociados a la absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADMET) de estos potenciales agentes terapéuticos [2]. Cabe señalar que la mayoría de las moléculas con una actividad farmacológica prometedora en ensayos preclínicos fracasan en los ensayos clínicos, en gran parte debido a unas características farmacocinéticas inadecuadas, como una baja estabilidad plasmática, una excreción rápida y una biodistribución ineficaz [1-3].