Luliconazole: Stability-indicating LC method, structural elucidation of major degradation product by hrms and in silico studies

Luliconazol: método por LC indicativo de estabilidad, elucidación estructural del producto de degradación mayoritario por hrms y estudios in silico

Objetivo: Se desarrolló y validó un nuevo método de cromatografía líquida con indicación de estabilidad para la determinación cuantitativa de luliconazol.

Materiales y métodos: El estudio preliminar de degradación forzada demostró un pico adicional del producto de degradación al mismo tiempo de retención que el fármaco, debido a esto, se desarrolló el método optimizando las condiciones cromatográficas para proporcionar una resolución de pico suficiente (R ≥ 2). Se evaluó el diseño experimental para valorar la robustez y las mejores condiciones cromatográficas a utilizar para la validación.

Metodología: Las soluciones de luliconazol se expusieron a varias condiciones de estrés para evaluar la estabilidad de las indicaciones del método, en el que el producto de degradación (DP-1) formado se aisló, identificó y evaluó in silico para predecir la vía de degradación y la toxicidad. El procedimiento fue validado por su robustez, selectividad, linealidad, precisión y exactitud. La cromatografía líquida se realizó en una columna Phenomenex® RP-18 con una mezcla de acetonitrilo y una solución de trietilamina al 0,3% (v/v) como fase móvil en elución isocrática.

Resultados y conclusiones: El método demostró robustez, buena recuperación, precisión, respuesta lineal en un rango de 5,0 a 40,0 μg.$m{L}^{-1}$​, y ser indicador de estabilidad. La condición de estrés alcalino dio lugar a la formación de DP-1. Los estudios hrms identificaron este producto como un derivado de la hidroxiacetamida, y los estudios in silico no mostraron potencial tóxico.

INTRODUCCIÓN

El luliconazol (figura 1), químicamente (-)-(E)-[4-(2,4-diclorofenil)-1,3-ditiolan-2-ilideno]-1-imidazolilacetonitrilo, es un antifúngico de amplio espectro desarrollado por Nihon Nohyaku Co Ltd (Osaka, Japón) [1] y se comercializa en forma de crema al 1% (p/p). El fármaco pertenece a la clase de los azoles, utilizada para tratar infecciones fúngicas. La clase de los azoles tiene un mecanismo de acción hacia la inhibición del ergosterol, que es el principal esterol presente en la pared celular fúngica, mediante la inhibición de enzimas importantes para su síntesis, como el esterol 14α-demetilasa [2-4].

Las indicaciones para el uso de este fármaco son para el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales causadas por Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes y Epidermophyton floccosum. Además, el luliconazol también es eficaz contra Candida spp [4-6]. El fármaco resultó muy eficaz contra las enfermedades causadas por estos microorganismos, mejorando el estado clínico de los pacientes [7, 8].

Los métodos analíticos indicadores de estabilidad son importantes para evaluar la estabilidad de los fármacos en forma farmacéutica durante su desarrollo.  Son esenciales para que el producto llegue al paciente con calidad, seguridad y eficacia adecuadas, conociendo su respectiva susceptibilidad bajo diversas condiciones de estrés [9, 10].