Synthesis and cytotoxic evaluation of protoanemonin and three brominated derivatives

Síntesis y evaluación citotóxica de la protoanemonina y tres derivados bromados

La protoanemonina, una furanona de origen natural, fue sintetizada a partir de la (Z)-4-bromo-5-(bromometilen)-furan-2(5H)-ona mediante una deshalogenación reductiva conzinc. La 5-(dibromometilen)-2(5H)-furanonay la (E)-5-(bromometilen)-2(5H)-furanona también fueron sintetizadas a partir del ácido levulínico mediante bromación y posterior ciclación promovida por ácido. Se investigó la actividad antiproliferativa de todos los compuestos sintetizados en las líneas celulares de cáncer humano PC-3 (próstata) y U-251(glioblastoma). Los resultados demostraron que todas las furanonas obtenidas son más activas que el fármaco de referencia cisplatino, con un intervalo de $C{I}_{50}$​ de 0,31 ±0,02 hasta 7,30 ± 0,08 μM. Sin embargo, la(E)-5-(bromometilen)-2(5H)-furanona, con unátomo de bromo en el doble enlace, demostróser 25 veces más activa que el fármaco dereferencia cisplatino.

INTRODUCCIÓN

La protoanemonina, (1), 5-metilen-2(5H)-furanona, es un metabolito secundario producido por numerosas especies de Ranunculaceae (Figura 1). Se forma por hidrólisis enzimática de su precursor, el glucósido inactivo ranunculina, como consecuencia del deterioro de los tejidos [1]. Pseudomonas sp. B13 y Pseudomonas reinekei MT1 pueden producir protoanemonina como producto en la biodegradación de xenobióticos organoclorados [2-4].

La protoanemonina ha mostrado diversas actividades biológicas. Esta furanona está presente en varias plantas utilizadas en la medicina popular china para el tratamiento de procesos inflamatorios y para la prevención y tratamiento de diversos tipos y estadios de cáncer [5,6]. Posee propiedades antibacterianas [7,8], antifúngicas [9], antimutagénicas [10] y antitumorales potenciales [11,12].

Sin duda, esta gama de actividades biológicas se debe a su reactividad química y a su elevada lipofilia. La protoanemonina tiene una fracción de lactona a,β-insaturada, que puede interactuar con varios grupos nucleófilos como tioles o aminas en una reacción de tipo Michael, que podría inducir efectos citotóxicos [13]. De acuerdo con lo anterior, la protoanemonina exhibe una citotoxicidad moderada frente a las líneas celulares de cáncer A549, NIH 3T y SK-OV-3. Asimismo, mostró una citotoxicidad débil contra la línea de cáncer de mama humano MCF-7. No obstante, el derivado 5-bromo-5-metil-2(5H)-furanona fue el que ejerció el efecto más potente contra la línea celular MCF-7; además, es útil en la supresión de las líneas celulares neoplásicas humanas HepG2 y A549. Este derivado del Br también induce la apoptosis y la detención del ciclo celular [14]. Según estos resultados, parece que la inclusión de un átomo de Br en el núcleo de la protoanemonina potencia su actividad citotóxica. Teniendo esto en cuenta, decidimos sintetizar las bromo furanonas conocidas: (Z)-4-Bromo-5-(bromometileno)-furan-2(5H)-ona (3), 5-(Dibromometileno)-2(5H)-furanona (4), y (E)-5-(Bromometileno)-2(5H)-furanona (5), Figura 2, y comparar sus actividades citotóxicas con la de la protoanemonina (1), que se sintetizó mediante una nueva reacción.