Pyrazinamide–isoniazid hybrid: synthesis optimisation, characterisation, and antituberculous activity

Híbrido pirazinamida-isoniacida: optimización de síntesis, caracterización y actividad antituberculosa

Debido a los grandes mecanismos de resistencia a lo largo del tiempo de diversos fármacos de primera y segunda línea contra la enfermedad de la tuberculosis, el tratamiento sigue dificultándose. Este trabajo presenta un nuevo enfoque para sintetizar un híbrido de fármacos antituberculosos: isoniazida (INH)y pirazinamida (PZA). La síntesis fue asistida por ultrasonido con el fin de obtener un rendimiento global del 70%, minimizando el tiempo de reacción de 7 a 1 h. La evaluación dela actividad biológica del híbrido (compuesto 2)se probó usando el ensayo de microplaca detetrazolio (TEMA), que mostró una inhibición en el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis $H37$ Rv a una concentración de 0,025 mM a pH6,0 y 6,7.

INTRODUCCIÓN

La tuberculosis (TB), causada por Mycobacterium tuberculosis (MBT), sigue siendo la enfermedad infecciosa más peligrosa a nivel mundial. Cada día contraen esta enfermedad 30.000 personas y mueren más de 4.000. El gran número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana ha provocado un rápido aumento de la prevalencia y la mortalidad de la TB [1]. Sin embargo, desde 1980, otra causa del aumento de los casos de TB ha sido la resistencia a los fármacos, que ha dado lugar a la aparición de la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y la tuberculosis extremadamente farmacorresistente (XDR-TB) [2], dejando así a muchos pacientes sin opciones de tratamiento.

Algunos procedimientos de tratamiento de la tuberculosis u otras enfermedades consisten en construir diferentes andamiajes moleculares con actividad biológica de amplio espectro. Dicho de otro modo, la hibridación molecular ha proporcionado herramientas adicionales para combinar diversos restos moleculares de moléculas conocidas con el fin de sintetizar nuevos compuestos que puedan aumentar su actividad biológica. Para combatir esta enfermedad, se utilizan profármacos de primera línea, como la isoniazida (INH) y la pirazinamida (PZA), en combinación con otros fármacos de primera y segunda línea (rifampicina, etambutol y estreptomicina) [3], [4]. La INH es uno de los profármacos antituberculosos más utilizados. Para ejercer su efecto antimicobacteriano, la INH requiere la activación por una catalasa-peroxidasa llamada KatG para formar un radical isonicotinoilo. Este radical se une a la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), y el aducto resultante inhibe la proteína transportadora de enoil-acil reductasa (InhA), responsable de la biosíntesis de ácidos micólicos en la pared celular bacteriana [5], [6]. Del mismo modo, el profármaco PZA debe convertirse en su forma activa, el ácido pirazínico (POA), para ejercer su efecto antimicobacteriano.