Computer-aided design, synthesis, and characterization of molecular hybrids of dihydropyrazoles, aminopyrimidines, and thiazolidin-4-ones as potential inhibitors of the penicillin-binding protein 3 (PBP-3) of Escherichia coli

Diseño, síntesis y caracterización asistidos por computadora de híbridos moleculares de dihidropirazoles, aminopirimidinas y tiazolidin-4-onas como posibles inhibidores de la proteína de unión a penicilina 3 (PBP-3) de Escherichia coli

Se utilizó un método asistido por ordenador para modelar y estudiar andamiajes heterocíclicos privilegiados que contienen dihidropirazol, pirimidin-2-amina y tiazolidin-4-ona (farmacóforos híbridos) para obtener moléculas prototipo antimicrobianas novedosas y prometedoras. Se determinaron los principales descriptores de biodisponibilidad de los compuestos diseñados y prefiltrar once compuestos que presentaban los mejores perfiles, pasando así al estudio de acoplamiento molecular frente a una proteína clave de unión a penicilina de tipo proteína de unión a penicilina de tipo 3 de E. coli enterotoxigénica. Se eligieron siete estructuras por sus energías de afinidad e interacciones de acoplamiento con residuos clave en el sitio activo del receptor. Siete compuestos de compuestos con las puntuaciones de acoplamiento más altas pertenecientes a la serie de chalconas, dihidropirazoles aminopirimidinas y tiazolidin-4-onas se prepararon mediante reacciones de condensación o ciclocondensación. La elucidación estructural de los productos finales se llevó a cabo mediante análisis de espectros infrarrojos y experimentos de RMN. Estos híbridos moleculares, considerados como posibles éxitos en la búsqueda de nuevos compuestos se probarán in vitro en estudios posteriores.

1. Introducción

La aplicación inadecuada e indiscriminada de antibióticos para tratar infecciones microbianas peligrosas y muy extendidas ha conducido a la evolución de cepas bacterianas multirresistentes y muy contagiosas, responsables de elevadas mortalidades en pacientes inmunodeprimidos y de una morbilidad considerable en la comunidad. Entre estas bacterias se encuentran la Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC) y otras cepas multirresistentes. La ETEC es una de las principales causas bacterianas notificadas de morbilidad y mortalidad relacionadas con la diarrea (unas 157 000 muertes al año), sobre todo en niños de países en vías de desarrollo, y también se considera la cepa bacteriana responsable de la diarrea del viajero. Además, la carga real de ETEC sobre la salud pública está bastante infravalorada, debido a la escasa cantidad y disponibilidad de vacunas autorizadas para ETEC.

Este panorama ha animado a los investigadores a implicarse en el descubrimiento de nuevos agentes antibacterianos de amplio espectro con baja toxicidad y alta selectividad. Además, sus esfuerzos también se centran en protocolos de desarrollo o vías sintéticas sencillas, ingeniosas y rentables que conduzcan a soluciones sanitarias, nuevos conocimientos y farmacóforos innovadores.