Antitumor mechanisms of metformin: Signaling, metabolism, immunity and beyond

Mecanismos antitumorales de la metformina: señalización, metabolismo, inmunidad y más

Mecanismos antitumorales de la metformina: señalización, metabolismo, inmunidad y más allá. La metformina es una biguanida sintética descrita por primera vez en la década de 1920 como un producto secundario de la síntesis de N, N-dimetilguanidina. Al igual que otras biguanidas relacionadas, la metformina muestra propiedades antihiperglucémicas y se ha convertido en el medicamento antidiabético oral más recetado en todo el mundo. La fascinante evidencia reciente sugiere que la metformina tiene propiedades quimiopreventivas y antitumorales directas, y varios estudios clínicos en curso en todo el mundo están usando este agente solo o en combinación con esquemas quimioterapéuticos para determinar prospectivamente su seguridad y eficacia en el tratamiento del cáncer humano. En particular, se han descrito recientemente los efectos activadores inmunitarios de la metformina, y pueden respaldar la idea planteada en la década de 1950 de que este agente poseía efectos antivirales y antipalúdicos. Sin embargo, no se ha discutido cómo estos efectos pueden contribuir a sus efectos antitumorales observados en estudios retrospectivos. Mecánicamente, se ha demostrado que la metformina activa la quinasa hepática B1 (LKB1) y su quinasa activada por AMP (AMPK) diana aguas abajo. Se ha propuesto que la activación de AMPK mediará el efecto hipoglucemiante de la metformina, aunque la evidencia reciente sugiere que este agente puede inhibir el transporte de electrones en las mitocondrias de los hepatocitos dando como resultado una inhibición de la gluconeogénesis hepática independiente de AMPK. Asimismo, aunque se ha sugerido que la activación de AMPK y la inhibición resultante de la señalización de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos median los efectos antitumorales de la metformina, también se han descrito propiedades inhibidoras del crecimiento independientes de AMPK de este agente en células tumorales. Aquí presentamos una breve revisión de los efectos de señalización, metabólicos e inmunológicos de la metformina y discutimos cómo su interacción puede orquestar los efectos antitumorales de este agente. Además, proporcionamos la justificación para un estudio de uso compasivo de metformina en combinación con quimioterapia metronómica.

Pruebas experimentales y clínicas de los efectos antitumorales de la metformina

La primera prueba de la posible utilidad antineoplásica de las biguanidas fue comunicada por Dilman y Anisimov en 1979, cuando demostraron que la fenformina potenciaba el efecto antitumoral de la ciclofosfamida en el carcinoma cervical de células escamosas transplantable, el hepatoma-22a y los tumores de pulmón de Lewis (1).