Métodos semiempíricos para la evaluación rápida de orbitales de frontera en la clasificación de agonistas y antagonistas de la subunidad NR1 de los receptores iGluR-NMDA

Semiempirical methods for the rapid evaluation of frontier orbitals in the classification of agonists and antagonists of the NR1 subunit of the iGluR-NMDA receptors.

Los receptores iGluR-NMDA poseen gran interés farmacológico debido a que están implicados en desórdenes neurodegenerativos y neurosiquiátricos incluso participan en procesos como plasticidad sináptica, esencial para la formación de la memoria. La subunidad NR1 de los iGluR-NMDA es fundamental para que este tipo de receptores se activen apropiadamente, de hecho muchos de los fármacos estudiados para los desórdenes anteriormente mencionados, están dirigidos específicamente a la subunidad NR1. Estudios previos han determinado que el orbital molecular de más baja energía (LUMO), puede ser usado como parámetro para estimar la actividad agonista o antagonista en la subunidad NR1. Objetivo. Evaluar el método semiempírico CNDO para el cálculo rápido de la energía LUMO, con la finalidad de crear un modelo sencillo para el diseño in silico de nuevos fármacos. Materiales y métodos. Fueron seleccionadas 168 moléculas entre agonistas y antagonistas de la subunidad NR1. La energía de cada estructura fue optimizada y posteriormente fueron calculadas las energías de los orbitales frontera, el LogP, la energía total, la capacidad de formar puentes de hidrógeno, la energía de unión y el momento dipolar. Resultados. Se demuestra que la energía LUMO es suficiente para discriminar entre moléculas agonistas y antagonistas de esta subunidad y que el método CNDO evalúa estas propiedades de manera rápida y eficiente. Conclusión. El método CNDO permite el cálculo rápido, generando a futuro procedimientos eficaces para la caracterización de fármacos potenciales que actúen sobre este sitio en particular.

INTRODUCCIÓN

Los miembros de la familia de receptores de glutamato (GluRs), intervienen principalmente en la neurotransmisión excitatoria en el cerebro de los mamíferos. Los GluRs básicamente comprenden dos familias: (i) los receptores metabotrópicos (mGluRs), que no están asociados a canales iónicos, y (ii) los receptores ionotrópicos (iGluRs), asociados a canales catiónicos. Los iGluRs se subdividen a su vez en dos tipos, los no-NMDA (iGluR-noNMDA), entre ellos se encuentran los receptores AMPA (a-amino-3- hidroxi-5-metil-4-isoxasol propionato) y kainato ((2S,3S,4S)-3 (carboxymethyl)-4-prop-1-en-2-ilpirrolidin2-carboxilato). El segundo tipo está constituido por los receptores activados por N-Metil-D-Aspartato (iGluRNMDA).