Influence of Mg2+ ions on the interaction between 3,5-dicaffeoylquinic acid and HTLV-I integrase

Influencia de los iones Mg2 + en la interacción entre el ácido 3,5-dicafeoilquínico y la integrasa HTLV-I

Influencia de los iones Mg⁺² sobre la interacción entre el ácido 3,5- dicafeoilquínico y la integrasa del HTLV-I. Objetivo: Usando simulación molecular, estudiamos la influencia de los iones Mg^{2 +} en la interacción del dominio catalítico de la integrasa HTLV-I (IN) (modelado por homología) con el ácido 3,5-Dicafeoilquínico (DCQA). Materiales y métodos. El modelo por homología de la HTLV-I IN fue construido usando como molde la estructura cristalina de la IN del virus del sarcoma aviar (VSA, pdb: 1VSD). Para analizar el rol de los iones Mg^{2 +} en la interacción con el DCQA y la integrasa, tres modelos fueron creados: i) en ausencia de iones Mg^{2 +}, ii) con un ion Mg^{2 +} coordinado con Asp15 y Asp72 y iii) con dos iones Mg^{2 +} coordinados con Asp15-Asp72 y Asp72-Glu108. Las fuerzas de interacción y la energía libre de unión entre el DCQA y la HTLV-I IN fueron calculadas en los tres modelos. Resultados. El puntaje más bajo en el docking y la menor energía libre fueron obtenidos para el modelo con un solo ion de Mg^{2 +}. El Mg^{2 +} afecta fuertemente el acoplamiento del inhibidor DCQA con el dominio catalítico de la HTLV-I IN, revelando una fuerte interacción entre el complejo ligando-proteína que es independiente del sitio catalítico de los tres modelos usados. Conclusión. Los resultados sugieren que la presencia de un ion de Mg^{2 +} podría incrementar la interacción en el complejo debido a la disminución de la energía libre, intensificando así la afinidad. Por lo que, proponemos al DCQA como farmacóforo para el diseño de drogas antiretrovirales.

INTRODUCCIÓN

La infección por el Virus T-Linfotrópico Humano Tipo 1 (HTLV-I) es actualmente un grave problema de salud pública en varias áreas del mundo, incluyendo Japón, algunas regiones de África, la costa del Caribe y algunos países de América del Sur, afectando a más de 20 millones de habitantes en todo el mundo (1- 3). Por lo tanto, la infección por HTLV-I es considerada un problema epidémico mundial (4, 5). Aunque la mayoría de los individuos infectados permanezcan asintomáticos por largos períodos de tiempo, 2-3% desarrollan leucemia de células T adultas (ATL) (6) y cerca de 1-2% de los individuos infectados muestran una evolución hacia una condición crónica neurodegenerativa denominada Mielopatía Asociada a HTLV-I Paraparesis Espástica Tropical (HAM/ TSP) (7, 8). Varios estudios con el objetivo de descubrir inhibidores de la replicación han sido reportados. Sin embargo, hasta la fecha, no hay informes sobre el control exitoso de la infección (9).