Modelo molecular teórico del receptor serotoninérgico 5HT2A acoplado a proteína G

Theoretical molecular model of the G protein-coupled 5HT2A serotonergic receptor

Objetivo. Construir un modelo molecular teórico de la estructura terciara del receptor 5HT_2A de Homo sapiens a partir de estructuras obtenidas experimentalmente como plantillas. Materiales y métodos. Para la realización del modelo teórico se contempló el protocolo establecido por Ballesteros y Weinstein para la construcción del receptor acoplado proteína G, por medio de alineamiento de la secuencia de aminoácidos, perfiles de hidrofobicidad, refinamiento de bucles por restricciones espaciales, y minimización de energía con el campo de fuerza OPLS_2005. Resultados. El modelo obtenido fue validado por el gráfico de Ramachandran con un 91,7% de aminoácidos dentro de los límites establecidos para ángulos phi y psi, y un RMSD de 0,95 Å con respecto a rodopsina de bovino. Conclusiones. Se obtuvo un modelo teórico validado, útil para realización de estudios de acoplamiento ligando-receptor.

INTRODUCCIÓN

En la búsqueda constante por identificar nuevas moléculas de fuentes naturales o sintéticas, que generen actividad terapéutica, cumpliendo un papel agonista o antagonista frente a los procesos mediados por receptores, la identificación del blanco molecular se plantea como una de las primeras etapas en la terapia dirigida a blanco, además de la evaluación de su posible sitio de interacción, donde se generará el efecto y las características de unión de la nueva molécula con su blanco terapéutico.

Para entender el proceso de unión del ligando con el receptor se hace indispensable conocer el rol que desempeña el ligando con los diferentes blancos biológicos en la fisiología y bioquímica. Dentro de los diferentes blancos existen proteínas con funciones de: estructura de la membrana celular, mediadores de electrolitos como canales iónicos, sistemas enzimáticos que al estimularse catalizan reacciones, o también aquellos que modifican la producción y/o estructura de diversas proteínas modificando los procesos de transcripción y síntesis proteicas (1). Entre estos blancos existen los sistemas de proteínas G, los cuales pueden ejercer todas las funciones mencionadas anteriormente mediante la estimulación puntual de sus blancos moleculares activos. Estos sistemas son de interés farmacológico debido a que son sitios clave donde los fármacos pueden interactuar con el organismo. La acción final del ligando como fármaco se ve mediada por la activación de la proteína G generando segundos y terceros mensajeros (1).