Connor Coley trabaja en la intersección de la química y el aprendizaje automático para descubrir y diseñar nuevos compuestos farmacológicos.

Entre todos los posibles compuestos químicos, se estima que entre 10²⁰ y 10⁶⁰ podrían tener potencial como fármacos de moléculas pequeñas.

Evaluar experimentalmente cada uno de esos compuestos sería demasiado laborioso para los químicos. Por ello, en los últimos años, los investigadores han comenzado a utilizar inteligencia artificial para ayudar a identificar los compuestos que podrían ser buenos candidatos para nuevos medicamentos.

Uno de esos investigadores es Connor Coley, profesor asociado en el MIT, doctor en 2019 y actual Profesor Asociado de Desarrollo Profesional de la Clase de 1957, con cargos compartidos en los departamentos de Ingeniería Química, Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación y el MIT Schwarzman College of Computing. Su investigación abarca tanto la ingeniería química como la informática, ya que desarrolla y pone en marcha modelos computacionales para analizar grandes cantidades de compuestos químicos posibles, diseñar nuevos compuestos y predecir rutas de reacción que puedan generarlos.

“Es un enfoque muy general que podría aplicarse a cualquier uso de moléculas orgánicas, pero la aplicación principal en la que pensamos es el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas”, señala.

La intersección entre IA y ciencia

El interés de Coley por la ciencia es algo familiar. De hecho, comenta que en su familia hay más científicos que no científicos, incluidos su padre, radiólogo; su madre, quien obtuvo un título en biofísica molecular y bioquímica antes de asistir a la MIT Sloan School of Management; y su abuela, profesora de matemáticas.

Cuando era estudiante en Dublin, Ohio, Coley participó en competencias de la Olimpiada de Ciencias y se graduó del colegio a los 16 años. Posteriormente ingresó al Caltech, donde eligió ingeniería química porque ofrecía una forma de combinar su interés por la ciencia y las matemáticas.

Durante su licenciatura, también cultivó su interés en informática, trabajando en un laboratorio de biología estructural utilizando el lenguaje de programación Fortran para ayudar a resolver la estructura cristalina de proteínas. Tras graduarse en Caltech, decidió continuar en ingeniería química y llegó al MIT en 2014 para empezar su doctorado.

Bajo la orientación de los profesores Klavs Jensen y William Green, Coley trabajó en formas de optimizar reacciones químicas automatizadas. Su labor se centró en combinar el aprendizaje automático y la quimioinformática —la aplicación de métodos computacionales para analizar datos químicos— para planificar rutas de reacción que pudieran generar nuevas moléculas farmacológicas. También participó en el diseño de hardware capaz de ejecutar automáticamente esas reacciones.

Parte de ese trabajo se realizó a través de un programa financiado por DARPA llamado Make-It, que se centraba en usar aprendizaje automático y ciencia de datos para mejorar la síntesis de medicamentos y otros compuestos útiles a partir de bloques de construcción simples.

“Esa fue mi verdadera puerta de entrada para pensar en quimioinformática, aprendizaje automático y en cómo podemos usar modelos para comprender cómo se pueden fabricar distintos compuestos químicos y qué reacciones son posibles”, apunta Coley.

Coley comenzó a solicitar puestos de profesor mientras aún era estudiante de doctorado y aceptó una oferta del MIT a los 25 años. Recibió consejos a favor y en contra de tomar un empleo en la misma universidad donde realizó su doctorado, pero finalmente decidió que una posición en el MIT era demasiado atractiva para rechazarla.

“El MIT es un lugar muy especial en cuanto a recursos y fluidez entre departamentos. El MIT parecía estar haciendo un gran trabajo apoyando la intersección entre la IA y la ciencia, y era un ecosistema vibrante en el que permanecer”, comenta. “El nivel de los estudiantes, el entusiasmo y la increíble fortaleza de las colaboraciones superaban cualquier inquietud sobre quedarse en el mismo sitio.”

Intuición química

Coley pospuso la posición de profesor durante un año para hacer un postdoctorado en el Broad Institute, donde buscó adquirir más experiencia en biología química y descubrimiento de medicamentos. Allí, trabajó en formas de identificar moléculas pequeñas, entre miles de millones de candidatas en bibliotecas codificadas en ADN, que pudieran interactuar con proteínas mutadas asociadas a enfermedades.

Tras regresar al MIT en 2020, formó su grupo de investigación con la misión de emplear IA tanto para sintetizar compuestos existentes con potencial terapéutico, como para diseñar nuevas moléculas con propiedades deseables y nuevas formas de generarlas. En los últimos años, su laboratorio ha desarrollado diversas aproximaciones computacionales para estos fines.

“Tratamos de pensar cómo combinar de la mejor manera un desafío químico con una solución computacional potencial. Muchas veces, esa combinación motiva el desarrollo de nuevos métodos”, explica Coley. Uno de los modelos que ha desarrollado su grupo, conocido como ShEPhERD, fue entrenado para evaluar nuevas moléculas farmacológicas potenciales en función de cómo interactuarán con proteínas objetivo, basándose en la estructura tridimensional de las moléculas. Actualmente, las compañías farmacéuticas utilizan este modelo para ayudar en el descubrimiento de medicamentos.

“Intentamos dotar al modelo generativo de mayor intuición en química medicinal, para que el modelo tenga en cuenta los criterios y consideraciones correctas”, dice Coley.

En otro proyecto, el laboratorio de Coley desarrolló un modelo generativo de IA llamado FlowER, que puede predecir los productos de reacción que resultarán de combinar diferentes insumos químicos.

Al diseñar ese modelo, los investigadores incorporaron la comprensión de principios físicos fundamentales, como la ley de la conservación de la masa. También obligaron al modelo a considerar la viabilidad de los pasos intermedios que deben producirse en la secuencia de reactivos a productos. Descubrieron que estas restricciones mejoraban la precisión de las predicciones del modelo.

“Pensar en esos pasos intermedios, los mecanismos involucrados y cómo evoluciona la reacción es algo que los químicos hacen de manera muy natural. Así se enseña la química, pero no es algo que los modelos computacionales consideren por defecto”, aclara Coley. “Hemos dedicado mucho tiempo a asegurarnos de que nuestros modelos de aprendizaje automático partan de la comprensión de los mecanismos de reacción, como haría un químico experto.”

Los estudiantes de su laboratorio también trabajan en muchas áreas distintas relacionadas con la optimización de reacciones químicas, incluyendo la elucidación asistida por computadora de estructuras, automatización de laboratorios y diseño experimental óptimo.

“A través de estas numerosas líneas de investigación, esperamos avanzar la frontera de la IA en la química”, afirma Coley.

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