La industria de los cítricos produce grandes cantidades de residuos ricos en compuestos bioactivos que tienen efectos importantes en la salud humana. Su extracción se realizaba utilizando disolventes orgánicos, y una alternativa más ecológica a esos disolventes son los disolventes naturales eutécticos profundos (NADES). El presente estudio tuvo como objetivo obtener y optimizar extractos ricos en polifenoles y flavonoides de cáscaras de naranja utilizando NADES y monitorear la estabilidad de los polifenoles en los extractos durante 30 días. El software COSMOtherm (modelo de cribado tipo conductor) se utilizó para evaluar catorce NADES. Los disolventes más prometedores fueron ácido láctico:glucosa (LA:Glu) con un rendimiento de extracción de 1932 +/- 7.83 mgGAE/100 gps para el contenido total de polifenoles (TPC) y 82.7 +/- 3.0 mg/100 gps para el contenido total de flavonoides (TFC) y en el caso de L-prolina:ácido málico (LP:MA) fue de 2164 +/- 5.17 mgGAE/100 gps para TPC y 97.0 +/- 1.65 mg/100 gps para TFC. El proceso de extracción utilizando LA:Glu y LP:MA se optimizó, y los resultados mostraron que las variables seleccionadas (%NADES, relación sólido:líquido y tiempo de extracción) tuvieron una influencia significativa en la extracción de TPC y TFC. Los resultados mostraron que los NADES mejoran la estabilidad de TPC. Estos hallazgos revelaron que los NADES son eficientes para la extracción de compuestos bioactivos de los subproductos de naranja, y estos extractos pueden representar una alternativa para la industria alimentaria para enriquecer los productos alimenticios con ingredientes naturales.